厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀鈣對(duì)早期糖尿病腎病患者血清ox-LDL、hcy水平的影響

陳海蘭

(中國(guó)人民解放軍第二六六醫(yī)院腎臟內(nèi)分泌科，河北承德 067000)

糖尿病腎病(DN)是指糖尿病損傷腎臟引起的一種腎小球硬化，是糖尿病患者常見(jiàn)的遠(yuǎn)期微血管并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者可造成腎功能衰竭，是糖尿病患者主要的致死因素之一[1]。由于DN發(fā)病隱匿，早期缺乏典型的臨床癥狀，很多患者就診時(shí)腎損傷已嚴(yán)重，因此，早診斷、早治療是延緩糖尿病患者腎功能減退的關(guān)鍵[2]。但由于DN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前，特異性治療DN的藥物較少，積極探索DN的發(fā)病機(jī)制及有效的治療手段成為糖尿病領(lǐng)域的重要課題之一。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)DN發(fā)生機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激反應(yīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)過(guò)度興奮是DN發(fā)生的主要機(jī)制之一[3]；其中氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和高同型半胱氨酸(hcy)與氧自由基的產(chǎn)生密切相關(guān)，通過(guò)促進(jìn)腎小球內(nèi)過(guò)氧化物陰離子的生成，加重DN的進(jìn)一步惡化[4]。有研究表明，他汀類藥物聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)可抑制機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)[5]。因此，本研究探討了厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療DN的臨床療效及對(duì)血清ox-LDL、hcy水平的影響，旨在為DN的治療提供新的思路。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年5月至2017年4月本院腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科收治的確診住院或門診接受治療的DN患者160例，其中男97例，女63例，年齡18～67歲，平均(50.09±7.14)歲。所有患者均符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014版)》關(guān)于DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A、B、C、D組，每組40例。4組患者一般臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014版)》關(guān)于DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值(eGFR)≥60%；(3)臨床資料完整；(4)簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；(2)Ⅰ型糖尿病患者；(3)合并急性感染、創(chuàng)傷或各種應(yīng)激情況的患者；(4)合并糖尿病、心肌梗死、冠心病、高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的患者；(5)近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)糖尿病急性并發(fā)癥如酮癥、酮癥酸中毒等的患者；(6)惡性腫瘤患者；(7)近1個(gè)月規(guī)律應(yīng)用調(diào)脂藥物、抗氧化維生素、糖皮質(zhì)激素、雌激素類等患者；(8)精神障礙、智力異常的患者；(9)對(duì)他汀類藥物及ARB過(guò)敏及不能耐受者。

1.2治療方案 受試前對(duì)所有患者進(jìn)行糖尿病宣傳教育，包括飲食療法、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等，并給予口服降糖藥物或胰島素調(diào)節(jié)血糖治療，使血糖達(dá)到正常范圍。嚴(yán)格進(jìn)行為期2周的阿托伐他汀鈣及ARB、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)藥物洗脫期。患者空腹血糖(FPG)≤7.0 mmol/L，餐后2h血糖(2hPG)≤10.0 mmol/L。

表1 4組患者一般臨床資料比較

1.2.1A組 接受常規(guī)治療。療程2個(gè)月。

1.2.2B組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用厄貝沙坦(商品名安博維，杭州賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，每片150 mg)150 mg，每天1次，早飯前口服。療程2個(gè)月。

1.2.3C組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣(商品名立普妥，上海輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，每片40 mg)40 mg，每天1次，睡前口服。療程2個(gè)月。

1.2.4D組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用厄貝沙坦片150 mg(每天1次)及阿托伐他汀鈣片40 mg(每天1次)。療程2個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1安全性指標(biāo) 所有受試者經(jīng)過(guò)夜禁食12 h后次日清晨取坐位，采取肘靜脈血，加入枸櫞酸鈉抗凝，4 ℃、3 000 r/mim離心10 min，分離血漿，于-80 ℃冰箱保存，采集血標(biāo)本完畢后測(cè)量身高、體質(zhì)量及血壓。

1.3.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 采用Beckman全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)hcy、FPG、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)等。

1.3.3Ox-LDL 采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒測(cè)定血漿Ox-LDL。

1.3.4尿微量清蛋白(UALB)/Cr 留取患者清晨中段尿檢測(cè)UALB和Cr，計(jì)算UACR：UACR[mg/g]=UALB×1 000/(Cr×0.113)。

1.3.5eGFR eGFR[mL·min-1·1.73 m-2]=175×血清肌酐(SCr)-1.234×年齡-0.179(女性×0.79)。

2 結(jié) 果

2.14組患者治療前后血糖、血脂比較 4組患者治療前血糖、血脂比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；4組患者治療2個(gè)月后血糖、血脂均較治療前有所降低，且B組、C組患者治療2個(gè)月后血糖、血脂均明顯低于A組，C組患者治療2個(gè)月后TC、TG、HDL-C、LDL-C均明顯低于B組，D組患者治療2個(gè)月后血糖、血脂均明顯低于其他三組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組、C組患者治療2個(gè)月后FPG、2hPG、HbA1c比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 4組患者治療前后血糖、血脂比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與A組治療后比較，#P<0.05；與B組治療后比較，▲P<0.05；與C組治療后比較，△P<0.05

表3 4組患者治療前后腎功能比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與A組治療后比較，#P<0.05；與B組治療后比較，▲P<0.05；與C組治療后比較，△P<0.05

2.24組患者治療前后腎功能比較 4組患者治療前腎功能比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；4組患者治療2個(gè)月后腎功能均較治療前有所改善，且B組、C組患者治療2個(gè)月后腎功能均明顯優(yōu)于A組，D組患者治療2個(gè)月后BUN、UALB/Cr均明顯低于其他三組，eGFR明顯高于其他三組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組、C組患者治療2個(gè)月后BUN、UALB/Cr、eGFR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.34組患者血清ox-LDL、hcy水平比較 4組患者治療前血清ox-LDL、hcy水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；4組患者治療2個(gè)月后血清ox-LDL、hcy水平均較治療前有所降低，且B組、C組患者治療2個(gè)月后血清ox-LDL、hcy水平均明顯低于A組，D組患者治療2個(gè)月后血清ox-LDL、hcy水平均明顯低于其他三組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組、C組患者治療2個(gè)月后血清ox-LDL、hcy水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 4組患者治療前后血清ox-LDL、hcy水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與A組治療后比較，#P<0.05；與B組治療后比較，▲P<0.05；與C組治療后比較，△P<0.05

2.4多因素logistic回歸模型分析 以UALB/Cr值作為因變量，將患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)等一般臨床資料及糖脂代謝指標(biāo)、腎功能指標(biāo)、ox-LDL、hcy水平等作為自變量，結(jié)果顯示，ox-LDL、hcy水平降低是厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療早期糖尿病患者臨床療效良好的影響因素。見(jiàn)表5。

表5 D組患者UALB/Cr值多因素logistic回歸模型分析

續(xù)表5 D組患者UALB/Cr值多因素logistic 回歸模型分析

3 討 論

隨著人們飲食習(xí)慣的改變，加之環(huán)境因素的影響和生活工作壓力的增大，我國(guó)糖尿病患者人群呈逐年增加的趨勢(shì)，其慢性并發(fā)癥也逐漸成為威脅人類健康的主要原因之一[7]。

DN由于發(fā)病隱匿，早期診斷較為困難，目前，臨床醫(yī)生主要依靠檢測(cè)Cr、BUN、eGFR等作為診斷腎臟損傷的主要指標(biāo)[8]。但在診斷DN方面，這些常用指標(biāo)缺乏靈敏度和特異性，易受外界因素的干擾，因此，尋找新的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)DN的早期診斷具有十分重要的臨床意義。

糖尿病患者氧化應(yīng)激水平增高，機(jī)體長(zhǎng)期處于血脂、血糖代謝紊亂狀態(tài)，促使線粒體大量產(chǎn)生超氧陰離子，導(dǎo)致體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化，易引發(fā)腎臟組織微血管病變[9]。有研究表明，ox-LDL、hcy與DN的發(fā)生密切相關(guān)[10]。

ox-LDL是糖基化LDL-C在超氧陰離子作用下被氧化修飾所生成的過(guò)氧化分子；正常情況下，LDL-C不會(huì)被巨核細(xì)胞所吞噬，但ox-LDL卻易被巨核細(xì)胞吞噬，在血管壁上形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，導(dǎo)致腎小球損傷[11]。

hcy屬甲硫氨酸循環(huán)的含硫代謝產(chǎn)物，易被超氧陰離子所氧化，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞清除率下降，同時(shí)，促使血小板聚集，激活凝血因子，促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，損傷腎臟內(nèi)皮細(xì)胞和腎小球，引起早期腎臟損傷[12]。有研究表明，在DN發(fā)生初期，出現(xiàn)蛋白尿的時(shí)間遠(yuǎn)早于Cr、BUN的改變，因此，可將ox-LDL、hcy作為DN早期診斷標(biāo)志物[13]。

目前，治療DN的特異性藥物相對(duì)缺乏，腎素-ACEI是常用的治療藥物，如ARB類藥物——厄貝沙坦對(duì)降低蛋白尿和腎臟損傷具有一定的保護(hù)作用[14]；但對(duì)DN患者，ARB類藥物療效有限，建議聯(lián)合其他藥物協(xié)同發(fā)揮腎功能保護(hù)作用。

阿托伐他汀鈣為臨床常用的他汀類強(qiáng)效降脂藥物，可緩解腎臟系膜區(qū)細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)腎小球血流量、減輕腎小管間質(zhì)損傷等，從而直接或間接保護(hù)腎臟[15]。本研究探討了厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀鈣對(duì)DN患者血糖、血脂、腎功能及ox-LDL和hcy生化指標(biāo)的改善作用，旨在為臨床治療DN提供新的治療方案。結(jié)果顯示，厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀鈣可顯著降低DN患者FPG、2hPG、HbA1c等血糖指標(biāo)及TC、TG、HDL-C、LDL-C等血脂指標(biāo)，與常規(guī)治療組和單藥治療組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外，聯(lián)合治療可顯著改善患者的腎臟功能，明顯降低患者血清ox-LDL、hcy水平，說(shuō)明厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀鈣對(duì)早期DN患者具有較好的療效，可延緩腎功能損傷的進(jìn)展。

4 結(jié) 論

厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀鈣可有效改善早期DN患者的血脂、血糖代謝情況和腎功能損傷，降低血清ox-LDL、hcy水平，具有良好的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。