鹽酸貝尼地平滴丸制備工藝研究

周維利，趙方軍，趙艷霞，公為紅

(1.山東省食品藥品檢驗研究院,山東 濟南 250101；2.山東海王醫藥集團有限公司，山東 濟南 250101)

鹽酸貝尼地平為長效的第2代二氫吡啶類鈣離子拮抗藥，系日本協和發酵工業株式會社研發，于1991年在日本批準上市，劑型為片劑，規格有每片2 mg和4 mg[1]。鹽酸貝尼地平在水中幾乎不溶，在0.1 mol·L-1鹽酸溶液或0.1 mol·L-1氫氧化鈉溶液中幾乎不溶，鹽酸貝尼地平片口服后從制劑中釋放速度較慢，影響療效[2-3]。以聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)為基質制成滴丸劑，可增加主藥的溶出速率，提高血漿濃度，增加藥品療效，確保產品療效。本試驗對滴丸的最佳成型工藝進行了優選，并考察了滴丸的溶出度，為該滴丸的生產提供參考。

1 儀器與試藥

DDWJ-IIIS(DWJDW-III)多功能滴丸機(煙臺博鑫制藥機械有限公司)；ZB-lE型智能崩解儀(上海巴玖實業有限公司)；FA1004N型電子分析天平(上海丙林電子科技有限公司)；藥用級二甲硅油(江西阿爾法高科藥業有限公司，批號：20180813)；聚乙二醇4000(PEG4000，江西阿爾法高科藥業有限公司，批號：20180909)；聚乙二醇6000(PEG6000，江西阿爾法高科藥業有限公司，批號：20181011)；鹽酸貝尼地平(華夏藥業集團有限公司生產，國藥準字H20030078，批號：2018180507)。

2 方法與結果

2.1 基質與冷卻劑的選擇 以每丸含鹽酸貝尼地平2 mg，采用L9(34)正交法設計處方，以滴丸制備過程中的黏連情況、圓整度、拖尾、硬度和丸劑溶散時限為評價指標，優選滴丸的基質、藥物與基質比例、滴制溫度和冷卻劑[4-6]，按表1將不同基質與鹽酸貝尼地平加熱混勻，倒入滴丸機料罐中(滴桶長80 cm),保溫，滴制。在滴制程中觀察滴丸黏連、拖尾等情況，取出滴丸吸凈冷卻劑，觀察滴丸整體成形情況，按《中國藥典》2015年版(四部)通則0108[7]測定溶散時限，見表1～2。

表2 正交試驗方案及結果

由表2知,使用PEG1500∶PEG4000(1∶1)和PEG1500∶PEG6000(1∶1)為基質時滴丸硬度不合格；以蓖麻油或液體石蠟為冷卻劑時，滴丸有黏連或拖尾現象；滴制溫度以而以80 ℃為好，綜合考慮選擇以PEG4000為基質,藥物與基質比例為1∶17,藥液溫度80 ℃,以二甲硅油為冷卻劑效果最好。

2.2 滴制條件的篩選 以PEG4000為基質,藥物與基質的比例為1∶17,藥液溫度80 ℃,二甲硅油為冷卻劑,以滴丸的丸重變異系數和成品率為指標,采用L9(34)正交試驗，篩選滴丸的冷卻劑溫度、滴距和滴速，見表3～4，方差分析見表5～6。

表3 滴制條件篩選因素水平表

從表4直觀分析及表5～6方差分析得出，丸重變異系數越小，丸重越穩定，各因素對實驗結果重要性為C>B>A,最佳條件為A3B1C2；成品率各因素對實驗結果重要性為C>A>B,最佳條件為A3B2C2，因素B1與B2無區別，綜合考慮，選擇因素B2，即最佳滴制條件為：冷卻劑溫度為(12±2)℃，滴距為10 cm，滴速為每分鐘(40±1)滴。

表4 滴制條件方案及結果

表5 丸重變異系數方差分析

表6 成品率方差分析

注：F0.05(2，2)=19.00，*P<0.05，F0.01(2,2)=99.00，*P<0.051。

2.3 驗證試驗 以最佳成型工藝進行驗證試驗3次，稱取適量PEG4000與藥物混勻，倒入滴丸機中，80 ℃保溫,冷卻劑溫度為(12±2)℃，滴距為10 cm，滴速為每分鐘(40±1)滴進行滴制,結果見表7。

表7 滴丸驗證試驗結果

由上述結果可知，因素B1與B2對滴丸成型質量無明顯差異，可任意選擇選擇，綜合考慮，選擇滴距為10 cm，即滴制條件為：以PEG4000為基質,藥物與基質比例1∶17,藥液溫度80 ℃,二甲硅油為冷卻劑，冷卻劑溫度為(12±2)℃，滴距為10 cm，滴速為每分鐘(40±1)滴。

3 討論

3.1 鹽酸貝尼地平滴丸因輔料與主藥比例較大，丸劑成型主要受基質影響，在預試時只有PEG1500丸劑軟，而易變形；PEG6000則硬度較大，選用的PEG4000為基質，聚乙二醇為較常用的藥用輔料，具有水溶性高、毒性小、能顯著改善藥物的溶出速率和生物利用度的特點，在胃腸道內易于吸收，化學性質穩定[8]，主藥與輔料的相溶性和硬度均適中，滴丸各項指標較好。

3.2 影響滴丸的成型工藝因素有主藥、基質、藥物與基質比例、保溫桶溫度、冷卻劑、滴徑、滴速、滴距、冷卻桶長度，滴頭的材質、內外徑大小、厚薄和形狀等，各種影響相互影響，需綜合考慮，綜合調節，才可保證滴丸的成型工藝。

3.3 按照所選的2種工藝條件,各驗證3批樣品,結果滴丸平均丸重、變異系數、成品率和溶散時限無明顯差別，滴丸等各項指標均符合《中國藥典》2015年版通則 0108滴丸劑制劑通則的有關規定，最終選擇滴距為10 cm。