老年女性腰椎骨折愈合過程中骨密度及骨代謝指標的動態研究

張孜君 趙文 彭海洲

隨著經濟的發展與醫療水平的提高，我國人口的預期壽命逐漸提高，也逐漸步入老齡化社會，據不完全統計目前我國已經有1.73億60歲以上的老年人[1]。這些老年人是骨質疏松的高危人群，這是由于他們體內代謝及飲食結構的改變，導致骨合成和骨吸收失衡，引起骨密度降低[2]。國際骨質疏松基金會最新數據表明，全球50歲以上的老年人大約有20%的男性和40%的女性患有骨質疏松癥[3]。而我國發布的《骨質疏松癥防治中國白皮書》顯示，我國至少有2.1 億人患低骨量，有6 944 萬人患有骨質疏松癥[1]。骨質疏松被稱為“沉默的殺手”，在發病早期不會出現不適癥狀，而到了中晚期會出現腰背部疼痛、脊柱變形等癥狀，若不早期干預，容易引起骨折。據相關文獻報道，50歲以上的老年女性約有1/3發生骨質疏松性骨折，最常見的部位是椎體、髖部和腕部[4]。在我國每年骨質疏松癥引起的脊柱壓縮性骨折達到400萬人之多，骨質疏松所致的腰椎骨折后并發癥導致老年人致殘率、死亡率逐年增加[5，6]。本研究通過半年的隨訪，對老年女性骨質疏松性腰椎骨折患者愈合過程中（受傷后1～6月）的骨密度及骨代謝指標變化進行動態監測，從而總結出骨折愈合過程中的骨代謝指標變化規律，為老年女性骨質疏松性骨折的診治以及二次骨折的預防提供依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2014年8月～2016年6月在我院骨科住院治療的63 例老年女性骨質疏松性腰椎骨折患者，其中有6 例診斷出糖尿病、腦梗死、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等疾病，3例在骨折后6個月時仍未達到臨床及影像學愈合，其中6 例由于自身原因失訪。最終有48 例符合要求的患者按要求完成了全部研究。

1.2 納入和排除標準納入標準：①女性，年齡＞65歲，絕經15年以上；②受傷前1年內診斷為骨質疏松癥；③根據病史、癥狀、體征、腰椎正側位X 線及腰椎核磁明確診斷為腰椎骨折；④骨折后6 個月行腰椎CT 和腰椎核磁，腰椎骨折均達到影像學愈合標準；⑤受試者均自愿參加本實驗研究。排除標準：①合并有糖尿病、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進、原發或繼發性腎上腺功能障礙、甲狀旁腺功能亢進的患者；②受傷半年內使用過類固醇類藥物、抗驚厥藥、肝素、利尿藥、甲狀腺激素的患者。

1.3 骨代謝測定①測試時間：由于本研究納入的是已經確診為腰椎骨折的患者，所以無法采集到患者骨折之前骨代謝數值。但有研究表明[7]，骨折4h內皮質醇分泌及創傷應激對于骨代謝的血清水平無明顯影響，因此本研究將骨折后4h 后的骨代謝血清水平作為其基礎骨代謝水平。隨后，在骨折后3d，2周，1、3、6個月時行血清骨代謝指標的復查。②測試指標：本研究綜合以往的文獻報道[8～10]，選取了骨堿性磷酸酶（Bone alkaline phosphatase，BAP）和骨鈣素（Bone γ-carboxyglutamic acid containing proteins，BGP）作為骨形成指標；選取了Ⅰ型膠原交聯C 末端肽（C-temlinal telopetide of type I collagen，CTX-1）和血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b（Tartrate-resistant acid phosphatase 5b，TRACP5b）作為骨吸收指標。③測試方法：空腹抽血，采用酶聯免疫法（ELISA）測定。④測試儀器：采用德國IDS 公司生產的Multiskan Mk3 酶標儀與酶聯免疫吸附測試試劑盒；采用姜堰市天力醫療器械有限公司生產的孵育箱；采用瑞士TECAN Columbus 生產的洗板機。

1.4 骨密度測定①測試時間：骨折后當天、3d、2周，1、3、6 個月。②測量部位：健椎（L1～5椎體，剔除傷椎）、雙側髖部。③測試方法：雙光能X線吸收法測定。④測試儀器：DPX-L型雙能X線骨密度測量儀（美國LUNAR公司）。

1.5 統計學方法采用SPSS 17.0統計學軟件進行分析（檢驗水準α=0.05）。收集的數據采用均數±標準差（±s）表示。各患者測定的骨代謝指標水平和骨密度均符合正態分布，所以采用配對樣本t 檢驗的方法對骨密度及骨代謝指標值的差異進行比較，采用多重線性相關分析求偏相關系數的方法對骨折愈合過程中局部骨密度（健椎）改變量與各骨代謝指標變化的相關性進行研究，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 骨密度及骨代謝指標在骨折愈合后的變化患者在傷后6個月，即骨折完全愈合時，健椎與雙髖骨密度顯著低于基線水平；骨代謝各項指標明顯高于基線水平。見表1。

表1 傷后6個月骨密度及骨代謝指標的變化

2.2 骨折后健椎BMD 與各骨代謝指標血清含量的多元線性回歸分析骨折后1d～1個月：偏回歸系數有統計學意義的指標為CTX-I（b=-1.931）。其余3項骨代謝指標血清水平與健椎骨密度Z 值改變量（△Z-score）的偏回歸系數無統計學意義。見表2。骨折后1～3 個月：偏回歸系數有統計學意義的骨代謝指標為TRACP5b（b=-0.150）、CTX-I（b=-1.127）、BGP（b=0.094）。偏回歸系數大小順序：CTX-I＞TRACP5b＞BGP。見表3。骨折后3～6個月：偏回歸系數有統計學意義的指標為BAP（b=0.043）、BGP（b=0.062）。見表4。

表2 骨折后1月健椎BMD與各骨代謝指標的多重線性回歸分析

表3 骨折后1～3個月健椎BMD與各骨代謝指標的多重線性回歸分析

表4 骨折后3～6個月健椎BMD與各骨代謝指標的多重線性回歸分析

3 討論

骨密度是指骨骼礦物質的密度，可以直接反映骨微結構的質量及骨骼的強度，取決于骨的礦化程度、骨膠原及骨基質的特性以及骨的代謝轉化等多種因素[11，12]。本研究采納的所有腰椎骨折患者在骨折后6個月均已達到影像學愈合，但此時患者全身（雙髖）的骨密度以及骨折局部（健椎）的骨密度仍顯著低于基線值，這說明患者全身與骨折局部的骨質量和骨強度仍沒有恢復到正常水平，患者發生再骨折的幾率大幅增加，這與以往的相關研究一致[13，14]。這是由于骨折愈合時，會加快骨轉換，增加骨破壞與骨形成，這種高轉換率可以降低骨折局部乃至全身的骨密度[13，14]；同時，骨折后的疼痛和固定會對骨折患者的骨代謝產生影響，加快骨分解速度，從而進一步導致體內骨量的丟失。

骨代謝指標是在骨重建的各個環節中產生的代謝產物，分為骨形成和骨吸收兩類。本研究綜合以往的文獻報道[8～10]，選取骨堿性磷酸酶和骨鈣素作為骨形成指標，選取Ⅰ型膠原交聯C 末端肽和血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b 作為骨吸收指標。本研究采納的所有腰椎骨折患者在骨折后6個月均已達到影像學愈合，此時各骨代謝指標仍明顯高于骨折開始時的基礎水平，說明患者的各項骨代謝活動仍然高于正常水平，骨重建仍然沒有結束[15，16]。因此骨折后6個月時，骨代謝指標的升高與局部骨密度（健椎）的降低都說明骨骼強度沒有恢復，再骨折的風險大大增加。

根據以往的研究，骨折愈合過程大致可以分為3期：血腫機化期、原始骨痂形成期和骨痂改造塑形期[17]。由于骨折部位不同、患者年齡不同以及骨折損傷程度不同，每個骨折愈合過程持續的時間也不同。本文為了便于研究，將骨折愈合分為3個過程，分別為骨折愈合早期（骨折1 個月內）、骨折愈合中期（骨折后1～3 個月內）和骨折愈合晚期（骨折3 個月以后）。

在骨折愈合早期（骨折1 個月內），骨折基本處于血腫機化期和原始骨痂形成的早期，在這個階段，骨折斷端的軟組織細胞、破損的骨膜和骨細胞逐漸壞死，激活并釋放大量破骨細胞，此時骨吸收的速度遠遠大于骨形成的速度。而Ⅰ型膠原交聯C末端肽在骨吸收過程中由破骨細胞降解而來，是由8 個氨基酸序列組成的肽鏈，是反映Ⅰ型膠原分解的特異性指標，因為其不會與其他膠原發生交叉反應，只存在于Ⅰ型膠原交聯C末端，并且不能在腎臟中分解，所以在監測骨吸收方面有很強的特異性和靈敏性[18]。Veitch 等[19]在對老年脛骨干骨折患者骨代謝指標變化的研究中也發現Ⅰ型膠原交聯C末端肽較其他所有測定指標更早發生變化。本研究的多元線性回歸分析中可見骨折愈合早期Ⅰ型膠原交聯C 末端肽的改變對于△Z-score 的影響最為顯著，說明血清Ⅰ型膠原交聯C 末端肽含量較其他3項骨代謝指標對于評估骨折造成的機體骨代謝水平的變化敏感性更高，在骨折愈合的早期階段反映老年女性骨密度下降程度的價值最大。

骨折愈合中期（骨折后1～3 個月內），骨折愈合處于骨痂形成期的活躍階段和骨痂塑形改造期的開始。在這個階段，骨折周圍的血腫已經充分機化，各種細胞成分充滿骨折斷端，大量新生血管開始出現，成軟骨細胞出現在骨折斷端，形成軟骨樣組織來替代纖維血管性間質，最終骨膜下新骨大量出現在骨折斷端。此時骨吸收的速度依然活躍，而骨形成的速度也逐步加快。血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b是由成熟破骨細胞、樹突狀細胞和活化巨噬細胞一起作用產生的一種糖蛋白，是一種廣泛存在于骨組織的酸性磷酸酶，能促進骨基質中鈣磷礦化底物的降解，可以增加破骨細胞的活性，所以是一種反映破骨細胞活性和骨吸收狀態的特異性骨代謝指標[20，21]。骨鈣素又叫骨γ-羧基谷氨酸蛋白，是一種非膠原蛋白，廣泛存在于骨基質，并且其血清水平與代謝活性具有一定的穩定性，通過負反饋機制參與骨重建，所以是一種評估骨形成及骨轉換率的靈敏和特異性骨代謝指標[22，23]。本研究的多元線性回歸分析中可見骨折愈合中期，Ⅰ型膠原交聯C末端肽、血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b和骨鈣素的改變對于△Z-score都有影響，說明在這個階段骨吸收和骨形成都有加快，并達到動態穩定，在骨折愈合中期要反映老年女性骨密度的下降程度，需要同時評估骨形成與骨吸收的骨代謝水平。

骨折愈合晚期（骨折3 個月后），骨折愈合處于骨痂塑形改造的活躍期。在這個階段，骨折愈合過程的進一步發展，纖維性骨痂逐漸被骨母細胞合成的新生骨質代替，骨折的斷端被排列不規則的、幼稚的編織骨連接起來。隨后這些編織骨逐步改建成為成熟的板層骨，同時恢復了髓腔和皮質骨的正常關系。此時骨形成的速度逐漸超過骨吸收的速度。在這個過程中，成骨細胞分泌大量的骨堿性磷酸酶，促進焦磷酸鹽和磷酸酯的水解，加快骨礦化和骨形成[24]。而且骨堿性磷酸酶在體內的代謝中具有半衰期長、穩定性好，不受腎臟、胃腸道及肝臟疾病的影響，是骨形成的代表性指標。本研究的多元線性回歸分析中可見骨折愈合晚期，骨堿性磷酸酶和骨鈣素的改變對于△Z-score的影響最為顯著，說明在這個階段骨形成指標反映老年女性骨密度下降程度的意義更大。

綜上所述，老年女性骨質疏松性腰椎骨折患者在骨折達到影像學愈合時，患者全身骨密度（雙髖）及骨折局部骨密度（健椎）明顯低于骨折時的基線水平，二次骨折風險明顯增高[25，26]。在骨折愈合的不同階段，采用不同的骨代謝指標可以更好的評估骨密度降低的情況，從而對腰椎骨折的診治以及再骨折的預防提供有效依據。