丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療心腦血管疾病的系統評價及藥物經濟學對比分析*

王 玉 朱振洪 楊潔紅 萬海同

（浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310053）

丹紅注射液是由丹參和紅花組成的中藥復方注射劑。銀杏達莫注射液是由銀杏葉的有效成分加入小劑量雙嘧達莫制成。現代研究顯示二藥均具有相似的藥理活性，如保護血管內皮細胞和神經元、抑制血小板聚集、改善微循環、抗炎、抗氧化等，且都廣泛應用于心腦血管疾病。有研究對二者的治療效果進行比較，但結論不一。本研究采用Meta分析系統評價丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療心腦血管疾病的有效性、安全性、經濟性，以期為醫師、患者和醫療服務付費方在優選治療方案或高效配置醫療資源方面提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

以 “腦梗死”“冠心病心絞痛”“血管性癡呆”“丹紅注射液”“銀杏達莫注射液”“Danhong injection”“Dan hong injection”“ginkgo-dipyridamole injection”“ginkgo dipyridamole injection”為檢索詞對丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療心腦血管疾病的臨床試驗進行文獻檢索。檢索數據庫：中國知網（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據資源系統數據庫、Pubmed、Corchrane Library、Springer。同時檢索相關期刊與會議論文。檢索時限為2000年1月1日至2017年11月10日。

1.2 納入和排除標準

參照國家循證醫學Cochrane協作網工作手冊標準制定，各病癥納入標準見表1。

1.3 文獻篩選、數據提取與質量評價

針對不同病癥預先設定數據提取表格，建立相應病癥資料提取數據庫，提取的數據包括作者、發表年份、用藥方法、病例年齡、療程、結局指標等，分歧時通過查閱文獻、討論或征求第三方意見解決。采用Cochrane協作網的系風險評估工具對納入研究的方法學進行質量評價。對異常值數據予以不計入相應的統計圖。

1.4 統計學處理

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。分類變量使用比值比（OR）或相對危險度（RR），連續性資料采用標準化均方差（SMD）為效應分析統計量，同時給出其95%的置信區間（CI）。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析。若I2＜50%，采用固定效應模型；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。

1.5 成本確定及成本效果分析

本研究屬文獻研究，故藥物經濟學分析成本只包含用藥成本，并對用藥成本進行貼現。成本數據來源于http：//www.china-yao.com/藥品價格 315 網（2017 年 11月）。通過文獻檢索收集成本、效果數據，進行丹紅注射液和銀杏達莫注射液隨機對照臨床試驗的藥物經濟學評價。療效比較無統計學差異，采用最小成本法分析（MCA）；有統計學差異，采用成本效果分析（CEA）以評價其藥物經濟性。

表1 文獻納入標準

2 結 果

2.1 檢索結果及質量評價

根據制定的檢索策略在相關的數據庫進行檢索。經過初篩后的文獻78篇。全文閱讀后共納入16篇文獻。其中，腦梗死納入文獻9篇［8-16]，冠心病心絞痛納入文獻 3 篇［17-19]，血管性癡呆納入文獻 4 篇［20-23]。 對納入本研究的文獻使用Jadad改良版量表進行質量評價，16 篇文獻中，4 分以上的研究 4 篇［11，14，20-21]。納入文獻基本情況及質量評分見表2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 兩種注射液治療腦梗死Meta分析結果 9篇［8-16]涉及治療腦梗死文獻的系統評價中，納入臨床療效、NIHSS評分、血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、紅細胞比容、紅細胞變形指數7個指標，結果表明：丹紅注射液治療腦梗死，其臨床療效、NIHSS評分、血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切均優于銀杏達莫注射液組，差異有統計學意義（P＜0.05），但在紅細胞比容、紅細胞變形指數方面，二者并無顯著差異（P=0.05和P＞0.05），見圖 1，圖 2。

表2 納入文獻基本情況及質量評分

圖1 丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療腦梗死療效比較森林圖

2.2.2 兩種注射液治療冠心病心絞痛Meta分析結果3篇［17-19]涉及治療冠心病心絞痛文獻的系統評價中，納入心絞痛療效、心電圖療效指標，結果表明：丹紅注射液治療冠心病心絞痛心電圖療效，與銀杏達莫注射液比較差異有統計學意義（P＜0.05）；在治療冠心病心絞痛臨床療效方面，與銀杏達莫注射液相比差異無統計學意義（P＞0.05），見圖 3，圖 4。

圖2 丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療腦梗死亞組分析森林圖

圖3 丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療冠心病心絞痛療效比較森林圖

圖4 丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療冠心病心絞痛心電圖療效比較森林圖

2.2.3 兩種注射液治療血管性癡呆Meta分析結果 4篇［20-23]涉及治療血管性癡呆文獻的系統評價中，納入臨床療效、ADL評分等指標，結果表明：丹紅注射液在治療血管性癡呆的臨床療效與銀杏達莫注射液無顯著差異（P＞0.05），但在ADL評分方面，丹紅注射液優于銀杏達莫注射液（P＜0.05），見圖 5，圖 6。

圖5 丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療血管性癡呆療效比較森林圖

圖6 丹紅注射液和銀杏達莫注射液治療血管性癡呆ADL量表評分比較森林圖

2.2.4 不良反應分析 丹紅注射液與銀杏達莫注射液均無相關病例。丹紅注射液與銀杏達莫注射液治療腦梗死、冠心病心絞痛和血管性癡呆3個病證的療效系統分析結果見圖7。

2.2.5 發表偏倚分析 從丹紅注射液與銀杏達莫注射液治療腦梗死、冠心病心絞痛和血管性癡呆療效的漏斗圖來看，分布遠離橫軸且較集中，說明本研究樣本量較大，標準誤較少，呈對稱的漏斗狀偏倚較少。見圖8。

圖7 丹紅注射液與銀杏達莫注射液治療腦梗死、冠心病心絞痛和血管性癡呆的Meta分析

圖8 丹紅注射液與銀杏達莫注射液治療腦梗死、冠心病心絞痛和血管性癡呆療效的漏斗圖

2.3 藥物經濟學評價

2.3.1 用藥方案成本 試驗組藥物為山東步長制藥有限公司生產的丹紅注射液 （國藥準字號：Z20026866），10 mL/支，推薦零售價47.8元，銀杏達莫注射液為貴州益佰制藥股份有限公司（國藥準字號：H52020032），10 mL/支，推薦零售價28.9元。

2.3.2 成本-效果分析 根據藥物經濟學分析的原則，對于Meta分析中無統計學差異的效果指標采用最小成本法分析，有統計學差異的效果指標采用成本-效果分析，并進行增量成本-效果分析。通過增量成本-效果分析發現，與銀杏達莫注射液相比，丹紅注射液在治療腦梗死療效、冠心病心絞痛的心電圖療效及血管性癡呆療效中，每增加1個療效，分別需多花0.56、1.32、5.67元。根據WHO關于藥物經濟學評價的推薦意見：增量成本效果比（ICER）＜人均GDP，增加的成本完全值得，人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP，增加的成本可以接受，ICER＞3倍人均GDP時，增加的成本不值得［24]。 《中國統計年鑒（2017 年）》中 2017 年人均 GDP為579863元。因此，與銀杏達莫注射液相比，丹紅注射液在治療腦梗死臨床療效、冠心病心絞痛的心電圖療效以及治療血管性癡呆療效方面，增加的成本完全值得，更具有成本-效果優勢。具體成本-效果分析及增量成本-效果分析結果見表3。

2.3.3 敏感性分析 現假設該藥品價格降低10%，治療效果不變，對此進行敏感性分析，結果顯示，當藥品價格降低10%時，丹紅注射液治療腦梗死的藥物經濟學分析結果不變。表明本研究的藥物經濟學分析結果穩定可靠，具體分析結果見表4。

表3 藥物經濟學比較結果

表4 不同用藥方案成本-效果的敏感性分析

3 討 論

3.1 Meta分析結論

心腦血管疾病是人類的重要死因和慢性病管理的重點之一。有研究表明我國心血管藥品采購花費第一位藥物類別是心腦血管循環改善藥，其中包含大量中成藥［25-26]。可見開展中成藥治療心腦血管疾病方面的循證及藥物經濟學研究迫在眉睫，且到目前為止，還未有研究對其做全面的藥物經濟學評價。

丹紅注射液源于中藥丹參、紅花，大量臨床研究證實其具有改善微循環、抗栓、抗炎、抗氧化、改善缺血再灌注損傷、清除自由基、抑制內皮素釋放、阻滯鈣通道等作用，在藥理活性上體現出多靶點、多環節作用的特點［27]。銀杏達莫注射液是我國心腦血管疾病治療應用較為成熟的藥物，其中的銀杏總黃酮可擴張冠脈血管、腦血管，雙嘧達莫可抑制血小板聚集，其作用、用途與丹紅注射液相近［28]，因此選擇銀杏達莫注射液作為對照。Meta分析結果顯示，丹紅注射液治療腦梗死，其臨床療效、NIHSS評分、血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、紅細胞比容、紅細胞變形指數均優于銀杏達莫注射液組；丹紅注射液在治療冠心病心絞痛心電圖療效方面，優于銀杏達莫注射液，而在治療冠心病心絞痛臨床療效方面，與銀杏達莫注射液相比無統計學差異；丹紅注射液在治療血管性癡呆的臨床療效與ADL評分方面，均優于銀杏達莫注射液對照組。在不良反應方面，丹紅注射液與銀杏達莫注射液均無相關病例。

3.2 藥物經濟學評價結論

根據成本-效果分析結果顯示，與銀杏達莫注射液相比，丹紅注射液在治療腦梗死臨床療效、冠心病心絞痛的心電圖療效以及治療血管性癡呆療效方面，更具有成本-效果優勢。且增量成本-效果分析結果也證實了這一點。本研究通過將藥物成本降低10%進行敏感性分析，其結果與藥物經濟學評價結果一致，亦證明了丹紅注射液具有良好的經濟性，因此患者在藥物選擇上需要權衡。

綜上所述，基于現有證據，丹紅注射液為治療腦梗死、冠心病心絞痛的安全、有效方案，且較銀杏達莫注射液更為經濟。受限于納入研究的數量和質量，上述結論尚需今后開展更多大樣本、高質量的RCT加以驗證。