葦莖湯聯合支氣管動脈栓塞治療對肺癌致上腔靜脈綜合征患者D-二聚體、CEA及CYFRA21-1的影響*

吳佳磊 黃 挺

（1.浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310053；2.浙江省杭州市中醫院，浙江 杭州 310007）

上腔靜脈綜合征是因上腔靜脈回流至右心房血流部分或完全受阻而引起，為臨床上常見的惡性腫瘤急癥［1]。大部分患者是因胸腔內原發或繼發性腫瘤侵犯并壓迫上腔靜脈或腫大淋巴結壓迫上腔靜脈所致，通常認為放射治療可收到良好的效果，但對于肺癌而言，中央型及周圍型肺癌均有支氣管動脈供血，對支氣管動脈栓塞化療可提高肺癌組織中的藥物濃度，同時還可栓塞腫瘤的營養血管而增強療效［2-3]。中醫學認為該病是因癌毒阻肺，肺絡血脈瘀阻，影響肺的宣發肅降、通調水道的功能，從而導致津液無法輸布，水液停聚于上焦所致，治療以抗癌攻毒、活血化瘀、利水消腫為主［4]。葦莖湯出自孫思邈的《備急千金要方》，為歷代醫家所推崇的肺癰良方，具有清肺排膿、利水消腫的作用［5-6]。目前對于葦莖湯聯合支氣管動脈栓塞治療肺癌致上腔靜脈綜合征方面的研究較少，因此本研究旨在為肺癌致上腔靜脈綜合征的治療提供新的思路。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：經病理確診為原發性肺癌，并經CT或MRI檢查均顯示上腔靜脈受周圍腫塊或腫大淋巴結壓迫；神志清醒，可與醫護人員進行正常交流；知情同意并簽署知情同意書；獲得醫院倫理委員會批準；入組前未經治療，或經全身放化療但已結束1個月以上者。排除標準：合并其他惡性腫瘤者；對治療藥物過敏者；非肺癌引起的上腔靜脈綜合征者。

1.2 臨床資料 選擇2016年1月至2018年3月于筆者所在醫院接受治療的84例肺癌合并上腔靜脈綜合征患者，按隨機數字表法分為兩組各42例。其中觀察組男性24例，女性18例；年齡46～69歲，平均（56.18±4.95）歲；中央型肺癌22例，周圍型肺癌20例；典型體征：頭頸部腫脹33例，前胸部靜脈擴張25例，頸靜脈怒張21例，胸悶憋氣20例。對照組男性26例，女性16 例；年齡 42～66 歲，平均（56.18±4.95）歲；中央型肺癌25例，周圍型肺癌17例；典型體征：頭頸部腫脹31例，前胸部靜脈擴張24例，頸靜脈怒張20例，胸悶憋氣22例。兩組性別、年齡、疾病類型、典型體征等臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組患者行支氣管栓塞術治療，以Sedinger技術行經皮股動脈插管，將Cobra導管尖端送至第4～6胸椎，尋找支氣管動脈開口，導管進入指定靶動脈后注入顯影劑后行數字減影血管造影，由計算機記錄以指導后續插管，盡可能將導管超選擇進入支氣管動脈腫瘤供應支，進入靶血管后行支氣管栓塞治療。藥物選擇范圍：順鉑 80～120 mg、阿霉素 40～60 mg、吉西他濱 1 000～1 200 mg、 長春瑞濱 30～40 mg、5-氟尿嘧啶1 000 mg，根據患者的臨床分型及具體疾病情況選擇2～3種藥物進行聯合化療，再在透視監視下注入明膠海綿直至造影復查腫瘤染色及血管消失，共處理7 d。觀察組在此基礎上加葦莖湯進行治療，藥物組成：葦莖、冬瓜仁、桃仁、生薏苡仁各20 g，苦杏仁、桔梗各10 g，紫菀、前胡、桑白皮各 15 g，太子參 30 g，五味子8 g，麥冬15 g。 加水400 mL煎至200 mL，每日1劑，分2次服用，共處理7 d。術后處理：支氣管栓塞術后要求患者平臥24 h，多飲水，穿刺側大腿24 h不能彎曲，穿刺點壓沙袋8 h。

1.4 觀察指標 比較兩組患者上腔靜脈綜合征體征、近期療效、生存質量、D-二聚體、CEA、CYFRA21-1及不良反應。1）綜合體征。治療后對比兩組患者頭頸部腫脹、前胸部靜脈擴張、頸靜脈怒張、胸悶憋氣等典型體征。2）近期療效。療程結束后對上腔靜脈綜合征主要癥狀體征（面頸部及上肢浮腫、呼吸困難、頭暈、頭痛、頸靜脈怒張及胸壁靜脈顯露等）進行評價，完全緩解為上腔靜脈綜合征癥狀消失或明顯緩解；部分緩解為上腔靜脈綜合征癥狀得到改善；病變穩定為病情介于部分緩解及病變進展之間；病變進展為上腔靜脈綜合征癥狀無明顯改善甚至加重。3）生存質量評價。干預前及干預后采用世界衛生組織生存質量測定量表（WHO QOL-BREF）對患者治療前后生存質量進行評估，該量表包括生理、心理、社會關系及環境4個維度，總表得分0～100分，得分越高、生存質量越好。4）治療前及療程結束后抽取患者空腹外周靜脈血，采用美國貝克曼公司生產的ACL7000型全自動凝血分析儀，試劑采用儀器配套試劑，0～1 μg/mL為參考值范圍。CEA、CYFRA21-1及D-二聚體的檢測采用美國羅氏公司生產的xi800型化學發光儀及其配套試劑，參考值范圍分別為 0～15 μg/L 及 0～3.3 ng/mL。 5）記錄治療過程中兩組患者出現的低熱、惡心嘔吐、皮疹等不良反應發生情況。

1.5 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件。計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，總生存期、無事件生存期及無復發生存期采用Kaplan-Meier生存曲線進行計算，并以Cox模型計算HR，通過對數秩檢驗進行比較。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療后典型特征改善比較 見表1。觀察組頭頸部腫脹、前胸部靜脈擴張、頸靜脈怒張、胸悶憋氣等典型體征出現率均明顯低于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組典型體征比較（n）

2.2 兩組近期療效比較 見表2。觀察組總緩解率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組近期療效比較（n）

2.3 兩組生存質量比較 干預后觀察組、對照組生存質量評分分別為（59.31±7.61）分、（52.58±6.93）分，均分別高于治療前的（42.96±4.13）分、（43.52±4.09）分，且觀察組顯著高于對照組（P＜0.05）。

2.4 兩組D-二聚體、CEA及CYFRA21-1比較 見表3。治療后兩組患者D-二聚體、CEA及CYFRA21-1水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。

表3 兩組D-二聚體、CEA及CYFRA21-1比較（±s）

表3 兩組D-二聚體、CEA及CYFRA21-1比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

組 別 時 間 CYFRA21-1（ng/mL）D-二聚體（μg/mL） CEA（μg/L）觀察組 治療前 11.82±5.82（n＝42） 治療后 4.85±2.49*△對照組 治療前 11.79±5.45 2.42±1.40 36.08±4.15 1.07±0.79*△ 14.29±3.81*△2.49±1.33 35.91±3.68（n＝42） 治療后 7.20±2.63*1.73±1.21* 25.49±5.91*

2.5 兩組不良反應比較 見表4。對照組患者不良反應發生率為19.04%與觀察組的14.28%相比差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 兩組不良反應比較（n）

3 討 論

上腔靜脈綜合征是常見的惡性腫瘤并發癥之一，此類患者預后大都較差，若得不到及時的救治患者可能在3個月內死亡。現代醫學常用放、化療及手術等方法進行治療，但不良反應發生率均較高，且療效難以長時間維持［7]。中醫學認為肺癌致上腔靜脈綜合征是因癌毒阻肺致肺絡血脈瘀阻，使肺宣發肅降受阻。中醫學認為肺主通調水道，其功能失調可引起津液輸布受阻，水液內停，故患者有上肢、胸部或面頸部的水腫，加上痰、瘀、水相互搏結而致血脈瘀阻，血流不暢使瘀血更盛而致上述部位青紫腫脹，癌毒所引起的水飲上犯停聚與普通的風邪水飲上犯而引起的面部水腫相比治療難度明顯更大［8-9]。該病為本虛標實之證，以肺、脾、腎虛為本，以痰瘀交阻為標。因該病為肺癌患者急癥，本著中醫學“急則治其標”的理念采用清熱化痰、祛瘀排膿的肺癰名方葦莖湯進行治療，其中葦莖、黃芩、桑白皮具有清瀉肺熱的作用，配以薏苡仁、瓜蔞、貝母、冬瓜仁有清熱化痰、利濕排膿的作用，加以桃仁活血化瘀、清熱散結、桔梗引藥上行，太子參、五味子斂陰、潤肺止咳同時還可防止清熱藥物過強而損傷正氣，諸藥合用共奏清熱化痰、祛瘀排膿之功，清熱化痰而不傷正［10]。

本中觀察組總緩解率為88.10%，明顯高于對照組的69.05%。分析原因：肺癌上腔靜脈綜合征為臨床上常見的急癥，該病的臨床表現因壓迫部位、壓迫程度及側支循環形成情況的不同有不同的表現，多表現為胸頸靜脈曲張、顏面水腫、呼吸急促，有時可見Horner綜合征［2]。上腔靜脈綜合征的治療關鍵在于最短時間內縮小腫塊、緩解阻塞并恢復正常的靜脈引流以迅速緩解癥狀，減輕壓迫。肺癌的血液供應較為特殊，肺動脈不參與肺癌的供血，中央型及周圍型肺癌都是由支氣管動脈供血，支氣管動脈栓塞治療可使肺癌組織的化療藥物濃度升高而起到治療的作用，同時還可通過栓塞阻斷癌組織的營養供應而起到治療的作用，但化療栓塞僅對肺癌組織具有治療作用，對于水腫治療方面效果一般［11]。觀察組在此基礎上加以葦莖湯體現中醫血水同治的理念，中醫學認為肺癌是因正氣虛損、陰陽失調、外感邪氣乘虛而入導致肺功能失調，血行受阻而影響津液的輸布聚而成痰，前文已述葦莖湯具有較強的清熱排膿、利水消腫等作用，使患者頭頸部腫脹、前胸部靜脈擴張、頸靜脈怒張、胸悶憋氣得以改善，生存質量得以明顯的提高。有研究者曾用葦莖湯對肺癌并發惡性胸腔積液的患者進行治療發現其療效顯著，認為該方可使患者水谷精微輸布障礙得以恢復，與化療藥物聯合使用可加速壓迫狀態的解除，增強療效［12]。肺癌合并上腔靜脈綜合征患者大部分為肺癌晚期或局部晚期，臨床上生長速度一般較快、分化差，這一時期的患者常有凝血及纖溶異常等，腫瘤發展過程中交聯的纖維蛋白可在腫瘤細胞外基質中構成穩定的骨架結構而加速腫瘤細胞的遷移及擴散，血漿D-二聚體為交聯纖維蛋白，在纖溶酶作用下產生的一種特異性降解產物，可反映體內血凝狀態及繼發性纖溶亢進。CEA及CYFRA21-1為臨床上常用的腫瘤標記物，CEA可反映肺癌的病程進展、轉移及復發，肺癌患者體內CYFRA21-1水平明顯提高，特別是鱗癌患者尤為明顯。有研究顯示血漿D-二聚體、CEA及CYFRA21-1聯合檢測對于肺癌合并上腔靜脈綜合征患者療效評估及預后預測均有重要的價值，故本研究選取上述指標對患者進行療效評價［13]。本研究結果顯示治療后兩組患者D-二聚體、CEA及CYFRA21-1水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。分析原因可能與葦莖湯以葦莖、黃芩、桑白皮等清熱解毒作用功效顯著的藥物作為主藥，藥理學體外研究發現葦莖湯可誘導人肺腺癌A549細胞發生形態學改變，隨著藥物濃度升高、作用時間加長作用明顯升高，且葦莖湯對A549細胞周期也有明顯的阻滯作用，其主要機制是通過下調EGFR及STAT3基因的表達而誘導肺癌細胞的凋亡［14]。黃芩中含有大量的黃芩素、漢黃芩素等活性成分，可通過誘導腫瘤細胞增殖周期停滯、調控Bcl-2基因等細胞凋亡基因的表達而具有較強的抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡的作用，同時黃芩還具有較強的抗血小板及抗血栓形成、抑制血管平滑肌細胞增殖等作用［15]。桑白皮中低聚殼聚糖、異戊烯基黃酮等活性成分而具有較強的抑制腫瘤細胞增殖、抗炎、抗凝血等作用，上述藥物與化療藥物聯合使用可加強抗凝血及抗腫瘤的作用而使相關指標明顯下降，改善患者長期療效。不良反應方面兩組患者均出現一定比例的低熱、惡心嘔吐等化療藥物常見的不良反應，經針對性治療后均得到控制，未出現因藥物不良反應而致死、致殘等嚴重藥害事故。

綜上所述，葦莖湯聯合支氣管動脈栓塞化療較單獨使用支氣管動脈栓塞化療可明顯提高肺癌致上腔靜脈綜合征患者療效、提高延長生存時間、提高生活質量、降低D-二聚體、CEA及CYFRA21-1水平，不增加不良反應發生率。因本研究為單中心研究，取得的結果有一定的偏差，下一步將擴大樣本量進行進一步深入研究。