醫院抗腫瘤藥物超說明書使用調查分析

蔡丹青，王佳坤，林 冠，甘惠貞，陳志民

（中國人民解放軍聯勤保障部隊第九一○醫院藥學科，福建 泉州 362000）

超說明書用藥指臨床實際使用藥品的適應證、給藥方法或劑量不在藥品監督管理部門批準的藥品說明書之內的用法，包括年齡、給藥劑量、適應人群、適應證、用藥方法或給藥途徑等與藥品說明書的用法不同的情況[1]。隨著化學治療（簡稱化療）成為腫瘤治療的重要手段，抗腫瘤藥物的使用量也逐年增加。當前全球成人用藥中超說明書用藥現象普遍，高達40%，其中抗腫瘤藥物、抗感染藥物、抗精神病藥物為主要類別，并逐漸成為合理用藥整治的重點[2]。為更好地引導、管理抗腫瘤藥的超說明書用藥，現對我院抗腫瘤藥物的超說明書使用情況進行統計與分析。

1 資料與方法

從我院住院藥房管理系統提取2017年全部住院患者在院期間使用抗腫瘤藥物的用藥醫囑。根據《新編藥物學》（第17版）[3]對我院現有抗腫瘤藥物進行分類，分別提取各個抗腫瘤藥物的用藥醫囑，依據所使用藥品的說明書判定是否為超說明書使用，并記錄超說明書患者的基本信息、臨床診斷、用藥情況及超說明書類型等。

2 結果

我院現有抗腫瘤藥物27種，其中超說明書的抗腫瘤藥物有22種（81．48%）；抗腫瘤藥物用藥次數排前5位的分別為順鉑、氟尿嘧啶、紫杉醇、絲裂霉素和環磷酰胺。結果見表1至表3。

3 討論

3．1 用藥情況

我院大部分抗腫瘤藥物存在超說明書使用現象，其中超適應證用藥占比最大，其次為超溶劑量。由表2可知，植物來源的抗腫瘤藥及其衍生物類的超說明書使用現象最嚴重。烷化劑和植物來源的抗腫瘤藥及其衍生物類均出現超說明書現象，抗腫瘤激素類無超說明書現象。調查中抗腫瘤激素類藥只有1個品種，即亮丙瑞林（主要用于治療子宮內膜異位癥和子宮肌瘤、雌激素受體陽性的絕經前乳腺癌）。由表3可知，醫囑數與超說明書發生率無直接關系。主要是由于臨床使用藥物種類繁多，臨床醫師對藥物理化性質和化學結構了解不夠，相對缺乏必要的藥物配伍知識，而藥師和臨床醫師又缺乏交流，無法將藥物信息全部傳達給臨床醫師。抗腫瘤藥使用頻率較高，由于其本身的特殊性，如使用不當，不僅影響療效，而且嚴重增加毒副作用，甚至危及生命[4]。

表1 我院抗腫瘤藥物超說明書使用情況

表2 不同類別抗腫瘤藥物及超說明書使用情況

表3 用藥次數排序前5位的抗腫瘤藥物的超說明書情況[條（%）]

3．2 超適應證用藥

我院抗腫瘤藥物超說明書用藥中超適應證用藥現象占比最大，多數具有合理用藥的依據，且長期的臨床實踐已證明其療效和安全性。如超說明書用藥發生率最高的絲裂霉素，其藥品說明書指出主要適用于胃癌、結腸癌及直腸癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、宮頸癌、宮體癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤、膀胱腫瘤。我院臨床將絲裂霉素用于翼狀胬肉手術、淚道手術和青光眼，屬超適應證用藥。單純翼狀胬肉切除術極易復發，其原因與手術創傷加快成纖維細胞增生有關。絲裂霉素屬苯醌類抗腫瘤藥，能與DNA鏈上鳥嘌呤形成共價鍵，抑制成纖維母細胞的增殖，預防翼狀胬肉術后的新生血管和殘留組織再生，從而抑制術后復發。國內外利用絲裂霉素的抗瘢痕作用，將其應用于青光眼、斜視、淚道疾病等，均提高了其治愈率[5]。

環磷酰胺的藥品說明書顯示，對惡性淋巴瘤、急性或慢性淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤有較好的療效，對乳腺癌、睪丸腫瘤、卵巢癌、肺癌、頭頸部鱗癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤及骨肉瘤均有一定療效；未說明對百草枯中毒及非霍奇金病有作用。故環磷酰胺用于治療百草枯中毒和非霍奇金病屬超說明書用藥，但在常規治療基礎上聯合環磷酰胺治療百草枯中毒可提高患者的生存率，且安全性和耐受性良好[6]。百草枯具有很強的氧化作用，可引起組織細胞尤其是肺組織的氧化性損傷，也會引起組織內中性粒細胞和巨噬細胞等炎性細胞的聚集、浸潤，并釋放多種細胞因子和炎性遞質，進一步加重組織損害。環磷酰胺有廣泛的免疫調節作用，幾乎能抑制所有的細胞免疫和體液免疫，緩解炎性反應強度，同時可致白細胞減少，減輕白細胞誘導的肺部炎癥。《超藥品說明書用藥參考》將環磷酰胺作為非霍奇金病的可選藥物[7]，美國食品藥物管理局（FDA）批準其用于治療兒童霍奇金病和非霍奇金病，有效性級別ClassⅡa，證據支持有效，推薦級別ClassⅡb，證據強度Category B。故我院將環磷酰胺用于治療百草枯中毒和非霍奇金病有權威的循證醫學證據。

3．3 超劑量用藥

超劑量使用的藥物主要有甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、順鉑、平陽霉素。甲氨蝶呤藥品說明書中規定，用于急性白血病時，肌內或靜脈注射，每次10～30 mg，但臨床實用量達1．5 g，治療腦轉移癌時用量達4 g。中樞神經系統與睪丸等部位使用常規劑量的化療藥物無法有效殺傷癌細胞，成為治療盲區，是導致白血病髓外復發的主要因素。當使用高劑量甲氨蝶呤時，血藥濃度會升高，從而可通過血腦屏障和血睪屏障，有效抑制屏障內的癌細胞。甲氨蝶呤多聚谷氨酸鹽是甲氨蝶呤最重要的代謝成分，大劑量甲氨蝶呤的療效要優于小劑量，是因為其能在細胞內形成高水平的甲氨蝶呤多聚谷氨酸鹽，從而起到較強的抗白血病作用[8]，但同時應密切監測大劑量甲氨蝶呤的不良反應。

3．4 超途徑用藥

超途徑使用的藥物主要有順鉑、絲裂霉素、伊立替康等。順鉑是治療惡性腫瘤的經典藥物，腔內灌注可治療惡性腫瘤晚期并發癥惡性體腔積液，但其藥品說明書中并無腔內灌注的給藥方式。胸腔灌注順鉑局部藥物濃度高，可直接作用于轉移灶及胸腔積液中的腫瘤細胞，在臟壁層胸膜之間產生炎癥，造成胸膜粘連，達到控制胸腔積液的目的[9]。王英[10]的研究結果表明，腹腔灌注順鉑對治療腹腔積液療效較好，可降低患者的疼痛感，具有很高的臨床應用價值。順鉑經腹腔給藥后，不易通過腹膜屏障，使其在腹腔的濃度高于血漿濃度，可達血藥濃度的2．5～8倍，并維持較長時間的有效濃度，從而殺傷癌細胞，抑制腹腔積水的產生；同時，腹腔灌注用藥相比靜脈用藥，腎毒性反應較少[11]。

3．5 超溶劑量用藥

超溶劑量用藥的藥物主要有伊立替康、表柔比星、多西他賽。超溶劑量用藥主要表現為溶劑量過多或過少，主要體現為：一是滴注時間不符合藥品說明書規定，二是給藥濃度不符合規定。有些抗腫瘤藥由于自身療效或安全性原因，對滴注時間有要求。如伊立替康藥品說明書規定滴注時間為30～90 min。伊立替康是半合成喜樹堿的衍生物，可特異性地與拓撲異構酶Ⅰ結合，后者誘導可逆性DNA的斷裂，從而使DNA雙鏈結構解旋。伊立替康主要在肝內被羧酸酯酶裂解轉化為7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38）而發揮作用，SN-38主要作用于癌細胞分裂的S期，伊立替康及SN-38可與拓撲異構酶Ⅰ-DNA復合物結合，從而阻止癌細胞斷裂的DNA單鏈再連接，而SN-38的活性較伊立替康強100～1000倍。在30～90min內靜脈滴注伊立替康后1h，SN-38達到最大濃度，從而達到最大程度抑制腫瘤細胞DNA合成的目的[12]。調查中有醫囑“0．9%氯化鈉注射液500 mL＋伊立替康160 mg靜滴”，500 mL 0．9%氯化鈉注射液作溶劑時，其靜脈滴注時間有可能超過90 min。伊立替康有一定毒性，且不良反應嚴重，該醫囑為不合理醫囑，建議選用250 mL作為溶劑量。

表柔比星藥品說明書規定，靜脈給藥終濃度不超過2 g／L。否則易引起心肌損傷、溶血等不良反應，故臨床應用中應嚴格按藥品說明書配制。調查中發現，醫囑“表柔比星110 mg＋NS 30 mL靜推”不符合藥品說明書規定，且找不到相關文獻證明可超濃度使用，故建議醫師修改醫囑。

3．6 超溶劑品種

超溶劑品種使用的藥物主要有卡鉑、奧沙利鉑。醫師關注藥物治療作用而忽視溶劑品種選擇，不僅藥物療效沒有充分得到體現，還有可能產生嚴重不良反應。如卡鉑藥品說明書規定用5%葡萄糖注射液來稀釋。原因是卡鉑在水溶液中不穩定，易發生降解，降解產物為二水二氨合鉑，而二水二氨合鉑是順鉑的前體，如用0．9%氯化鈉注射液稀釋，溶劑中的氯離子會與二水二氨合鉑發生化學反應而轉化為順鉑，從而降低療效。同樣，奧沙利鉑屬草酸鉑，與氯化鈉注射液合用時，會與其氯離子發生取代反應，同時發生水合反應，生成類似順鉑的二氨二氯鉑及水合后的雜質，從而降低療效，增加不良反應。故奧沙利鉑只能采用葡萄糖注射液作溶劑。

3．7 超頻次用藥

超頻次用藥主要有伊立替康、環磷酰胺、奧沙利鉑。給藥時間過短或過長都會影響療效。調查發現，伊立替康部分醫囑并未按照藥品說明書規定每3周用藥1次，會對療效產生影響；環磷酰胺治療非霍奇金淋巴瘤時，連續用藥3 d，其藥品說明書規定使用頻次為每周1次，連用2次，休息1～2周重復，未找到相關可靠文獻支持，故建議醫師修改醫囑。奧沙利鉑藥品說明書規定每3周給藥1次。我院將奧沙利鉑用于治療直腸癌的方案來源于美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）臨床實踐指南（結腸癌2013年第3版）中提出的FOLFOXIRI方案：伊立替康165 mg／m2，奧沙利鉑85 mg／m2，LV 400 mg／m2，靜脈輸注，第1天，然后5-FU 1 600 mg／m2×2 d持續靜脈輸注（總量3 200 mg，輸注48 h），第1天開始，每2周重復。故奧沙利鉑超頻次使用屬超說明書用藥。

3．8 對策建議

我院超說明書用藥多數具有明確的循證依據，但也存在少數不合理用藥現象。藥品說明書由于各種原因也存在自身缺陷，其更新滯后于臨床實際用藥。超說明書用藥在國內未受法律保護，存在一定的法律風險，但在臨床實際工作中又很難完全避免。因此，超說明書使用時，一定要有確切的循證醫學證據支持，同時讓患者知情同意，規避法律風險。藥師應加強學習，提高專業素養，從藥物的藥理特性、藥動學、藥效學等方面考慮超說明書用藥的合理性，對無依據的超說明書用藥堅決不予調配，并加強處方審核。藥品生產企業應當及時更新、完善藥品說明書內容。醫療機構應當采取合理、有效的措施降低醫師、藥師的執業風險，對超說明書用藥進行備案，簽署知情同意書，完善醫囑系統，規范配置，加強藥品不良反應的監測，完善科研工作，為超說明書用藥提供更完善的臨床數據支持，確保用藥安全。