細胞減瘤術聯合腹腔熱灌注化療治療在結直腸癌腹膜轉移的臨床應用

梁晉堯 羅詩樵

摘要：結直腸癌腹膜轉移是結直腸癌的終末期病變，預后較差，多采用保守治療。近年來，細胞減瘤術聯合腹腔熱灌注化療治療結直腸癌腹膜轉移逐漸被接受，可顯著改善患者的預后，但由于其設備的缺乏、手術的復雜、并發癥相對較多等原因未得到普遍應用。本文對其理論基礎、技術方法、臨床研究及風險與安全等方面進行了綜述，探索結直腸癌腹膜轉移的多模式治療方案，進一步提高結直腸癌腹膜轉移患者的治療效果。

關鍵詞：結直腸癌腹膜轉移;細胞減瘤術;腹腔熱灌注化療

中圖分類號：R735.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.018

文章編號：1006-1959（2019）06-0052-04

Abstract：Peritoneal metastasis of colorectal cancer is an end-stage disease of colorectal cancer with poor prognosis， and conservative treatment is often used. In recent years， cell cytoreductive surgery combined with intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy for the treatment of colorectal cancer peritoneal metastasis is gradually accepted， can significantly improve the prognosis of patients， but due to lack of equipment， complicated surgery， relatively more complications， etc. application. This article reviews its theoretical basis， technical methods， clinical research and risk and safety， explores multi-modal treatment of colorectal cancer peritoneal metastasis， and further improves the therapeutic effect of patients with colorectal cancer peritoneal metastasis.

Key words：Colorectal cancer peritoneal metastasis;Cell cytoreductive surgery;Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy

結直腸癌（colorectal cancer ）是全球三大常見惡性腫瘤之一，也是全球癌癥相關死亡的主要原因之一[1]，發病率正不斷上升。初診時約有5%～15%患者發生腹膜轉移[2]，若不接受治療其平均生存時間只有6個月[3]。結直腸癌腹膜轉移的機制尚不明確，可由淋巴、血行轉移及腫瘤細胞腹膜種植而成。研究表明在結直腸癌術前進行腹腔灌洗，灌洗液腫瘤細胞陽性率達3%～28%，游離腹腔腫瘤細胞可經分布于腹膜上的淋巴氣孔-篩狀斑-初始淋巴管三重結構轉移而形成腹膜轉移灶[4，5]，引起腸梗阻、腹水等，造成患者快速死亡。因此，結直腸癌腹膜轉移通常被認為是終末期病變，是不可治愈的，并且治療策略集中于姑息性全身化療，必要時結合姑息性手術，相比之下新的腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）與細胞減瘤術（cytoreductive surgery，CRS）的聯合治療代表了更有效的治療結直腸癌腹膜轉移的方法，顯著地改善了患者的預后。同樣新的化學治療和靶向生物制劑的引入也為患者治療提供了不同的方案，應做到個體化治療。

1細胞減瘤術聯合腹腔熱灌注化療治療的歷史進程

Spratt在1980年首次將CRS與HIPEC聯合用于治療復發性腹膜假性粘液瘤，在20世紀80年代末，Sugarbaker等認為消化道腫瘤腹膜轉移可將腹膜視為一個獨立器官，提出了CRS+HIPEC治療方案。經過30多年的發展，該治療方法已逐漸被接受認可并成為全世界治療結直腸腹膜轉移的標準治療手段之一。在2014年國際腹膜癌大會上正式提出將CRS+HIPEC聯合治療作為結直腸癌腹膜轉移的推薦治療。

2細胞減瘤術

細胞減瘤術是以清除腹膜中肉眼可見的病灶為目的，不僅手術方式多樣，而且手術時間長，創傷大，其安全性、術后病人生活質量等問題廣受爭議。CRS的徹底性是影響患者預后的重要因素，由此引入了細胞減滅完全性評分（completeness of cytoreduction score，CC）來反映CRS的徹底程度，它測量了CRS后肉眼可見殘留癌灶的大小（CC-0：沒有肉眼可見的癌灶;CC-1：殘留癌灶直徑<2.5 mm;CC-2：殘留癌灶直徑在2.5 mm和2.5cm之間;CC-3：殘留癌灶直徑> 2.5 mm或存在無法切除癌灶）。通常CC-0和CC-1被認為是完全的細胞減瘤術，CC-2和CC-3被認為是不完全的細胞減瘤術，只有完全的細胞減瘤術才能進行HIPEC聯合治療[6]。Adachi T等研究了不同程度的細胞減瘤術的預后情況，完全的細胞減瘤術的患者2、5年生存率分別為56.3%、22.5%，中位生存期為29.8個月;而不完全的細胞減瘤術的患者2、5年生存率為22.7%、0，中位生存期為10.0個月[7]。可見，完全的細胞減瘤術對結直腸癌腹膜轉移患者的預后具有積極影響。

有研究顯示腹膜表面腫瘤轉移的程度是影響結直腸癌腹膜轉移患者預后最重要的因素。腹膜癌指數（peritoneal carcinomatosis index，PCI）是一種量化腹膜轉移程度的評分系統，表明腹腔被分離成的13個不同腹腔區域中的每一個區域病變大小分數的總和。根據腫瘤的大小，每個區域的評分等級為0～3，因此PCI的總分可以在0～39變化。PCI是目前應用最廣泛的腹膜轉移評價標準，不僅反應了腹膜腫瘤的情況，還被認為是患者長期預后的重要指標[8]。? ? ? Pelz JO等[9]人引入了腹膜表面疾病嚴重程度評分（peritoneal surface disease severity score，PSDSS），包括腹膜癌指數（PCI），臨床癥狀和原發性腫瘤組織學。在2004年，Jesus MD等對1013例結直腸癌腹膜轉移患者的回顧性研究結果表明沒有接受HIPEC和CRS治療的患者中位生存期基于PSDSSⅠ（n=8），Ⅱ（n=80），Ⅲ（n=55），Ⅳ（n=132）分別為45、19、8、6個月;接受HIPEC和CRS治療的患者中位生存期基于PSDSS Ⅰ（n=75），Ⅱ（n=317），Ⅲ（n=82），Ⅳ（n=135）分別為86、43、29、28個月[10]。可見PSDSS在決定將結直腸癌腹膜轉移患者納入臨床試驗及其分級方面有著重要作用，但目前該評分在臨床中應用較少。

結直腸癌腹膜轉移預后手術評分（COMPASS）作為新的手術預后評分，包括年齡，PCI評分，淋巴結狀態和細胞組織學四個預后因素，并且似乎比PSDSS表現得更好，未來的研究可側重于新的COMPASS模型[11]。

3腹腔熱灌注化療

腹腔熱灌注化療是指將含化療藥物的灌注液精準恒溫、循環灌注、充盈腹腔并維持一定時間、預防和治療腹膜的種植轉移[12]。HIPEC與全身化療比較的優勢在于：①熱療具有選擇性殺傷腫瘤細胞的作用，加強化療藥物的細胞毒性作用，提高藥物滲透組織的能力，使化療藥物療效增強，熱療和化療聯合應用具有顯著的協同作用[13];②腹膜血漿屏障的存在使熱灌注腹腔內化療時腹腔內藥物濃度遠高于血漿藥物濃度，可比常規化療濃度高20倍[14]，能最大限度的殺死腫瘤細胞;③手術后立即行HIPEC可避免術后粘連性腸梗阻帶來的諸多限制[15]，使化療藥物進入到腹膜的各個部位。

腹腔熱灌注化療藥物的選擇尚且沒有統一的標準[16]，常用化療藥物有絲裂霉素、順鉑、奧沙利鉑、伊立替康、多柔比星和雷替曲塞等[17]。新的免疫治療藥物如貝伐單克隆抗體，其療效也尚在研究中[18]。目前腹腔熱灌注化療方案有兩種趨勢：①采用封閉腹部技術在41℃時使用絲裂霉素C超過60～90 min[19];②采用腹部開放技術在溫度為43℃時使用奧沙利鉑（±伊立替康）超過30 min，然后聯合全身化療（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）[20]。閉合式腹腔熱灌注化療主要優點是腹部的熱量損失小，由于化學治療暴露最小化使安全性更高，維持腹內壓升高的穩定使藥物攝取增加[21]。

4 CRS+HIPEC在結直腸癌腹膜轉移中的臨床試驗研究

4.1 CRS+HIPEC在結直腸癌腹膜轉移中的治療效果? ?結直腸癌腹膜轉移接受系統化療平均總體生存時間為12.7個月[22]。近年來，大量相關回顧性研究結果表明結直腸癌腹膜轉移患者施行CRS+HIPEC治療可顯著改善患者的預后。Elias D等[23]報道了對64例腹膜轉移患者行CRS+HIPEC治療，患者2、5年生存率分別為60.1%及18.4%。Froysnes IS [24]等對119例行CRS+HIPEC治療的患者5年生存率為36%，中位生存期為47個月。Piso P[25]等對370例患者進行CRS+HIPEC治療的總體中位生存期為41.6個月。也有對腫瘤病理分型對聯合治療效果的研究，Simkens GA[26]等對5516例患者的治療效果中發現印戒細胞癌、腺癌、黏液癌的平均總體生存時間分別為18、30、35個月。可見，CRS+HIPEC作為目前結直腸癌腹膜轉移的主要治療方法，在現階段取得了較為滿意的治療效果。

4.2 CRS+HIPEC治療的相關進展? 最近，國外各研究中心對CRS+HIPEC進行了更加深入的研究。瑞典腹膜研究中心的隨機Ⅲ期試驗表明CRS+HIPEC在孤立性腹膜轉移的CRC治療可能優于奧沙利鉑全身化療，其中位總生存率為25和18個月[27]。

另外，為了闡明HIPEC在聯合治療的重要作用，法國研究中心的前瞻性隨機多中心Ⅲ期試驗對265例患者試驗的第一批結果在2018年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上發表，中位隨訪63.8個月后，HIPEC組的中位總生存期為41.7個月，非HIPEC組的為41.2個月，HIPEC組的中位無進展生存期為13.1個月，非HIPEC組的為11.1個月，差異有統計學顯著性[28，29]。該試驗化療藥物為奧沙利鉑，還需要更多的試驗來確定是否有其它化療藥物比奧沙利鉑更有效。在2018年的國際腹膜大會分析了570例結直腸癌腹膜轉移合并肝轉移患者接受CRS+HIPEC+肝切除治療，5年生存率為37.8%，可見部分高度選擇的患者同時行肝切除及CRS+HIPEC可以獲得很好的生存獲益。但對于CRS+HIPEC治療的研究仍有諸多不足：多數研究未能單獨證明HIPEC+CRS各自的療效，前瞻性的隨機對照試驗仍較少[30]等。

5患者的選擇

術前患者的選擇是規劃結直腸癌腹膜轉移患者治療及其重要的方面。經過大量研究結果得出，PCI、CRS的實現、年齡、一般健康狀況、腸梗阻和腹水等臨床因素是選擇聯合治療患者的主要標準[31，32]。目前大家所接受的使用CRS+HIPEC治療的禁忌證：①無法耐受CRS患者;②無法手術切除的肝臟轉移或腹膜外腫瘤患者;③腹膜后大量受累患者;④術前臨床或放射學評估無法行CRS患者;⑤年齡>70歲患者[33]。

6安全與風險

CRS+HIPEC具有高并發癥發生率和死亡率。研究表明其并發癥的發病率為12%～64%，治療相關死亡率為0～12%[34]。CRS+HIPEC治療的手術相關并發癥有吻合口瘺，出血，傷口感染，腸梗阻，瘺道和腹腔膿腫的形成等，化療藥物相關并發癥有中性粒細胞減少癥，心律失常或腎功能不全等，還有其他非特異性術后不良事件，如血栓形成，肺栓塞或肺炎等。需二次手術的可能性為4%～21%[35]。但多年來，患者的選擇、手術技術和圍手術期管理的改善導致了并發癥發生率和手術相關死亡率的降低。在經驗豐富的醫療中心，其并發癥發生率和死亡率與其它腹部手術相似。Saxena A[36]等描述了預測術后并發癥的相關因素，包括男性、年齡、腹膜疾病的程度、手術時間、內臟切除的數量、化療藥物的劑量和溫度、復發的腫瘤以及學習曲線和機構治療經驗等。

7總結

CRS+HIPEC作為結直腸癌腹膜轉移的標準治療，明顯改善了患者的預后，取得了令人鼓舞的成績。但同樣也應看到其因手術復雜、并發癥相對較多、涉及多學科領域、設備高要求等諸多原因仍需不斷的完善，在臨床研究上仍需更多的前瞻性隨機對照試驗來闡明該治療方式的不同組成部分的療效以及進一步明確適合該治療患者的納入標準。建立結直腸癌腹膜轉移的專科團隊，篩選合適的患者，制定個體化手術方案，選擇有效的化療藥物及干預途徑，伴發其他遠處轉移時多學科合作，探索結直腸癌腹膜轉移的多模式治療方案的標準化，以進一步提高結直腸癌腹膜轉移的治療效果。

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