基于腦卒中注冊的雙抗治療進展性腦卒中的療效

張清秀 付家亮 榮良群 王蘭琴 許靜 呂尤 魏秀娥 楊輝

(1徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 徐州 221006;2徐州市第一人民醫(yī)院)

進展性腦卒中(PS)是影響腦卒中患者預(yù)后的一個特殊類型的腦梗死，占腦梗死的36%～43%，常常造成患者嚴重而持久的神經(jīng)功能缺損，會使腦卒中病死率增加4倍以上，是死亡的獨立預(yù)測因素〔1〕，也是目前神經(jīng)內(nèi)科臨床醫(yī)患矛盾甚至醫(yī)療糾紛發(fā)生的主要原因之一。因此，探索PS的治療方案以改善患者的預(yù)后，具有重要的臨床價值。本研究基于腦卒中注冊數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上，采用短期強化抗血小板聚集治療PS，評估對腦卒中出血風(fēng)險及預(yù)后的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 2012年6月至 2013 年6月期間，所有于徐州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科連續(xù)入院的符合入選標(biāo)準的進展性腦梗死患者80例，隨機分為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療組及阿司匹林單抗治療組。納入標(biāo)準：①PS患者：指發(fā)病1 w內(nèi)臨床癥狀進行性加重，且符合全國第四屆腦血管病會議通過的診斷標(biāo)準；②經(jīng)頭顱CT或MRI證實，且排除腦卒中后出血轉(zhuǎn)化所致；③神經(jīng)功能評分惡化的指標(biāo)采用歐洲PS標(biāo)準，根據(jù)斯堪的那維亞量表(SSS)，如：意識水平、肢體運動、眼球運動≥2分，語言功能≥3分的加重。排除標(biāo)準：①大面積腦梗死合并意識障礙者；②有嚴重心、肺、肝、腎功能不全者；③血小板計數(shù)低于100×109/L，且有明顯出血傾向者；④有消化性潰瘍出血、腦出血病史者；⑤心源性栓塞患者；⑥癡呆或者嚴重精神疾患不能配合治療者；⑦晚期腫瘤患者癌栓導(dǎo)致腦梗死患者。

1.2研究方法 符合入組的病例資料進行腦卒中注冊數(shù)據(jù)庫的錄入，包括一般資料、個人史、既往史、格拉斯哥昏迷量表(GCS)、美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分及SSS評分，以上評分量表在入院當(dāng)天、發(fā)病1 d、2 d、3 d各進行一次，其他的臨床資料，如實驗室、影像學(xué)檢查及治療藥物一并錄入數(shù)據(jù)庫。該研究的設(shè)計對患者無身心無傷害，符合人體試驗倫理學(xué)標(biāo)準，并得到醫(yī)院倫理委員會的批準及患者的知情同意。

1.3治療方案 治療組在常規(guī)治療(調(diào)脂、調(diào)控血壓、神經(jīng)保護及其他對癥治療)的基礎(chǔ)上，口服阿司匹林150 mg/次，1次/d，氯吡格雷首劑負荷劑量300 mg/次，以后改為75 mg/次，1 次/d，7 d后改為阿司匹林150 mg/次，1次/d，共計療程14 d；觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服阿司匹林150 mg/次，1次/d，14 d。14 d后阿司匹林作為腦卒中后的二級預(yù)防用藥長期服用，合并有高血壓、冠心病、高脂血癥、糖尿病的患者均給予相應(yīng)對癥治療。

1.4療效判定方法 (1)治療前后NIHSS評分變化值(ΔNIHSS=NIHSS治療后-NIHSS治療前)記錄為“ΔNIHSS≤-4分，改善”，“-3分<ΔNIHSS≤3分，無變化”，“ΔNIHSS≥4分，患者死亡或惡化”。(2)臨床結(jié)局評分應(yīng)用改良Rankin量表(mRS)評分：0：無癥狀；1：有癥狀但無明顯殘疾；2：輕度殘疾；3：中度殘疾；4：中度嚴重殘疾；5：嚴重殘疾)，臨床結(jié)局在治療14 d及隨訪12個月后進行門診隨訪評估，ΔmRS= mRS治療后-mRS治療前，記錄為：“ΔmRS≤-3，顯著改善”，“ ΔmRS=-2，改善”，“ΔmRS=-1，輕度改善”，“ΔmRS=0，無變化”及“ΔmRS≥1，惡化”。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后NIHSS評分比較 治療組與對照組相比，治療后14 d及隨訪12個月的NIHSS評分有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2兩組治療前后mRS評分 治療組與對照組相比，治療后14 d進行mRS評分有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但在隨訪12個月進行mRS評分明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006)。

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較分)

表2 兩組治療前后mRS評分比較分)

與治療組比較：1)P<0.01，下表同

2.3兩組臨床療效評價 在治療后14 d，治療組與對照組相比，無論ΔNIHSS評分的改善率，還是ΔmRS評分的有效率均有所增高，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3，而在12個月時的ΔNIHSS評分的改善率及ΔmRS評分有效率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

2.4不良反應(yīng) 兩組用藥治療及隨訪期間均未出現(xiàn)肝、腎功能異常、消化道出血或顱內(nèi)出血等出血性事件。

表3 治療14 d兩組ΔNIHSS評分改善率及ΔmRS評分變化值比較(n,n=40)

表4 兩組ΔNIHSS評分改善率及ΔmRS評分改善率比較(n,n=40)

3 討 論

PS是目前臨床上一種特殊類型的腦卒中類型，其定義國內(nèi)外尚不統(tǒng)一。國外學(xué)者認為急性缺血性腦卒中患者常出現(xiàn)早期神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化(END)，且多發(fā)生于腦卒中后48～72 h〔2〕。部分學(xué)者認為END等同于PS〔3，4〕。但對于PS的時間窗及采用何種評定手段目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準。歐洲PS的定義應(yīng)用較為廣泛，本研究以此標(biāo)準來入選患者〔5〕。

PS在臨床上有較高的致殘率、病死率，且療效較差，亦是導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)患關(guān)系的緊張或者醫(yī)療糾紛的主要疾病之一，但針對其的研究并不多，其具體病因和發(fā)病機制尚不清楚。既往的研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)支循環(huán)障礙及血栓進展在PS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用〔6～9〕，血栓進展的機制為在動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，暴露的膠原蛋白與血小板聚集，激活血小板，啟動凝血機制，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，血小板、纖維蛋白與紅細胞一起形成紅色血栓，導(dǎo)致新的狹窄或原來狹窄的血管閉塞或阻塞側(cè)支血管而使側(cè)支循環(huán)消失〔10〕。血小板的激活在急性血栓形成過程中發(fā)揮重要作用，而徐州因其飲食特點及生活習(xí)慣，屬于高血壓、冠心病、腦梗死等動脈粥樣硬化性疾病的高發(fā)區(qū)，血栓進展可能是該地區(qū)PS的主要原因。而目前臨床應(yīng)用最廣的口服抗血小板聚集藥物為阿司匹林和氯吡格雷，二者均可明顯降低動脈粥樣硬化性疾病所致的缺血性事件的發(fā)生，其具體機制如下：小劑量阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶(COX)抑制花生四烯酸途徑，通過COX1活性減少血栓素(TX)A2的生成，而對前列環(huán)素(PG)I2的合成無影響。氯吡格雷是二磷酸腺苷(ADP)選擇性抑制劑，通過選擇性地抑制其與血小板膜上的ADP受體(P2Y12)的結(jié)合，阻斷ADP對血小板聚集的放大效應(yīng)；同時，通過P2Y1受體，抑制PLCβ-糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa受體信號通路，抑制血小板的聚集〔11～14〕。二者的短期聯(lián)合應(yīng)用已被成功應(yīng)用于急性冠脈綜合征的治療，盡管如此，二者在臨床應(yīng)用中仍有一定的限制，增加出血風(fēng)險〔15，16〕。因此，如何能讓患者在不增加出血風(fēng)險的基礎(chǔ)上降低缺血性腦血管事件的發(fā)生、發(fā)展，是目前臨床亟待解決的問題。本研究應(yīng)用前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，短期應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血血小板聚集治療PS，安全有效，雖然未能改善PS的短期預(yù)后，但能明顯改善患者長期的神經(jīng)功能缺損及生活質(zhì)量，具有重要的醫(yī)學(xué)價值。但基于入選的樣本量較少，且為單中心的研究，尚不能代表徐州地區(qū)PS的特性，在今后的研究中，將聯(lián)合徐州地區(qū)市、縣級醫(yī)院開展腦卒中進展危險因素調(diào)查及治療方案的探索。