老年肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平及臨床意義

金向宇 李暉

(浙江省腫瘤醫院腫瘤內科，浙江 杭州 310022)

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，肝癌首選的治療方法為手術治療，老年患者的機體功能下降，肝癌手術創傷可導致機體免疫力下降，因此老年肝癌患者術后容易出現復發和轉移，因此探索老年肝癌的早期診斷方法和有效的治療方法具有重要意義〔1，2〕。肝癌的發生和其他惡性腫瘤一樣，是一個多步驟、多因子和多環節共同作用的復雜過程。上皮間質化是肝癌轉移發生的重要環節，轉化生長因子(TGF)-β1為細胞生長調控因子，在上皮間質化的過程中發揮重要作用；TGF-β1還具有促進血管形成、抑制免疫系統功能等作用〔3，4〕。TGF-β1/Smad信號通路在惡性腫瘤的發生發展中具有重要作用〔5〕。有研究發現肝癌組織中TGF-β1、Smad2陽性率升高〔6〕，但血清中TGF-β1、Smads水平尚不清楚。本研究對老年肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平及其臨床意義進行研究。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇浙江省腫瘤醫院2015年1月至2016年12月收治的老年原發性肝癌患者80例作為肝癌組，老年健康體檢者80例作為對照組。肝癌組均經病理確診為原發性肝癌，均為首次發病，既往未進行放化療等治療。肝癌組年齡(75.21±4.85)歲；男53例，女27例；肝癌直徑(5.46±1.42)cm；合并肝硬化者19例，未合并肝硬化者61例；TNM分期Ⅰ期15例，Ⅱ期20例，Ⅲ期32例，Ⅳ期13例；有門靜脈癌栓28例，無門靜脈癌栓52例；隨訪2年，死亡11例，存活69例。對照組年齡(74.92±5.13)歲，男49例，女31例。肝癌組和對照組年齡和性別比較差異無統計學意義。

1.2研究方法 肝癌組入院后次日清晨抽取空腹外周靜脈血4 ml、對照組抽取體檢當天清晨空腹外周靜脈血4 ml，離心(3 500 r/min)10 min，留取血清，采用ELISA法測定血清TGF-β1、Smad4水平(試劑盒購自美國Biolegend公司)。

1.3統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行獨立樣本t檢驗，相關性采用Pearson相關分析。

2 結 果

2.1肝癌組和對照組血清TGF-β1、Smad4水平比較 肝癌組血清TGF-β1、Smad4水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 肝癌組和對照組血清TGF-β1、Smad4水平比較

2.2肝癌組血清TGF-β1、Smad4水平與臨床病理特點的關系 肝癌組血清TGF-β1、Smad4水平與患者性別、腫瘤大小、是否合并肝硬化無關(P>0.05)，與TNM分期和門靜脈癌栓有關(P<0.05)，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期患者血清TGF-β1、Smad4水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期，有門靜脈癌栓患者血清TGF-β1、Smad4水平明顯高于無門靜脈癌栓患者(P<0.05)。見表2。

表2 肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平與臨床病理特點的關系

2.3肝癌不同預后患者血清TGF-β1、Smad4水平比較 死亡肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平明顯高于存活肝癌患者(P<0.05)。見表3。

2.4肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平相關性分析 肝癌患者血清TGF-β1水平與Smad4水平呈正相關(r=0.537，P=0.000)。

表3 肝癌不同預后患者血清TGF-β1、Smad4水平比較

3 討 論

TGF-β1可由多種細胞分泌，人體多種惡性腫瘤細胞和正常細胞均可分泌TGF-β1，其中來源最豐富的為血小板和骨組織，TGF-β1是一種非常保守的細胞因子。TGF-β1具有多重生物學效應，在免疫調節、胚胎發育、細胞增殖分化、造血調控、炎癥反應、創傷修復等方面具有重要作用〔7〕。TGF-β1和多種疾病的發生關系密切，與多種惡性腫瘤的發生發展關系密切，正常情況下TGF-β1在人體血清中的水平比較穩定，當腫瘤發生時血清TGF-β1水平異常升高。上皮間質化在多種惡性腫瘤的轉移和浸潤過程中發揮重要作用，上皮間質化在肝癌的轉移和浸潤中也發揮重要作用〔8〕。上皮間質化可使沒有侵襲和遷移能力的惡性腫瘤細胞獲得侵襲和遷移能力，從而引起惡性腫瘤的浸潤和轉移。TGF-β1促進腫瘤浸潤和轉移可能與下列因素有關：TGF-β1可刺激腫瘤血管生成；可抑制免疫反應；可增加細胞外基質和腫瘤細胞的相互作用。在多種惡性腫瘤中TGF-β1水平升高，并與惡性腫瘤的臨床分期和淋巴結轉移等關系密切〔9〕。研究發現老年肝癌患者術前血清TGF-β1水平升高〔10〕。

TGF-β1主要激活Smads信號通路和絲裂原活化蛋白激酶信號通路，Smads是將TGF-β/Smads信號通路中細胞外信號傳到細胞核內并激活轉錄反應的關鍵元件，在惡性腫瘤的發生發展中發揮重要作用，在該蛋白家族中，Smad2、Smad3、Smad4、Smad4均參與TGF-β信號通路的傳導〔11～13〕。Smad4在TGF-β1/Smad信號通路中具有非常重要的作用。劉連連等〔14〕研究發現卵巢癌患者血清Smad4水平升高，血清Smad4可作為卵巢癌生物學標志物，為卵巢癌的診斷、監測和預后提供依據。TGF-β1是調節上皮間質化的誘導因子，可通過自分泌或旁分泌促進上皮間質化的形成，TGF-β1/Smad信號通路是上皮間質化形成過程的主要信號通路之一，可啟動和轉導上皮細胞表面受體結構的改變，從而影響上皮間質化的發生及細胞增殖〔15，16〕。本研究結果表明TGF-β1和Smad4可能參與老年肝癌的發生發展過程，與肝癌的不良預后關系密切；其機制可能為TGF-β1通過旁分泌或自分泌促進上皮間質化的形成，TGF-β1和Smad4信號通路為上皮間質化形成的主要信號通路，在上皮間質化的發生中發揮重要作用，從而增加肝癌的浸潤和轉移。