烏司他丁對(duì)老年腹腔鏡結(jié)直腸癌患者血漿炎性因子、S-100β蛋白及認(rèn)知功能的影響

劉麗麗 張富榮

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院麻醉科，云南 昆明 650031)

腹腔鏡手術(shù)中老年患者長(zhǎng)時(shí)間頭低腳高位、CO2氣腹的建立和消除、炎性反應(yīng)、手術(shù)刺激等都可引起大量炎性因子釋放，導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)發(fā)生〔1〕。而烏司他丁是從人尿液中提取的一種胰蛋白酶抑制劑，可抑制炎性介質(zhì)釋放〔2〕，對(duì)炎性介質(zhì)升高導(dǎo)致的臨床癥狀有顯著效果〔3〕。本研究旨在觀察烏司他丁對(duì)老年腹腔鏡結(jié)直腸癌患者術(shù)中多種炎性因子、血漿S-100β蛋白及認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，與患者簽署知情同意書(shū)。收集昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院2015年3月至2017年12月?lián)衿谌橄滦懈骨荤R結(jié)直腸癌手術(shù)者100例，年齡60～78歲，美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(ASA)Ⅱ～Ⅲ級(jí)，體重52～73 kg，能夠獨(dú)立完成術(shù)前簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表評(píng)分。術(shù)前心電圖(ECG)、血生化指標(biāo)、電解質(zhì)均正常，心、肺、腎功能良好，無(wú)神經(jīng)和精神疾病，無(wú)聽(tīng)力或語(yǔ)言障礙,無(wú)抑郁及焦慮癥、無(wú)酗酒或吸毒、無(wú)老年癡呆癥。隨機(jī)分為烏司他丁組(U組)和對(duì)照組(C組)各50例。U組平均年齡(69±7)歲，男26例，女24例，平均體重指數(shù)(23.0±2.3)kg/m2，ASA Ⅱ級(jí)29例，Ⅲ級(jí)21例，高中以下學(xué)歷24例，高中及以上學(xué)歷26例。C組平均年齡(68±7)歲，男27例，女23例，平均體重指數(shù)(24.0±2.1)kg/m2，ASA Ⅱ級(jí)28例，Ⅲ級(jí)22例，高中以下及高中及以上學(xué)歷各25例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2麻醉方法 患者術(shù)前常規(guī)禁食8 h，禁水4 h，均未術(shù)前用藥。入室后開(kāi)放外周靜脈，局麻下行橈動(dòng)脈穿刺，常規(guī)監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓(IBP)、心率(HR)、ECG、脈搏血氧飽和度(SpO2)。U組將10萬(wàn)U烏司他丁(廣東天普洛安公司，劑型為10萬(wàn)U/瓶)溶于100 ml生理鹽水中，麻醉誘導(dǎo)前30 min內(nèi)緩慢靜滴完畢。手術(shù)開(kāi)始時(shí)，以10萬(wàn)U/h的速度持續(xù)靜泵烏司他丁至手術(shù)結(jié)束；C組按相同的給藥方式給予等量生理鹽水。麻醉誘導(dǎo):靜注咪達(dá)唑侖0.02～0.04 mg/kg、芬太尼3 μg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、維庫(kù)溴銨0.08～0.10 mg/kg、氣管插管成功后機(jī)控呼吸〔潮氣量(VT)6～8 ml/kg,呼吸頻率10～12次/min，維持呼氣末二氧化碳(PETCO2)35～45 mmHg〕，術(shù)中氣腹壓力維持在12 mmHg左右。術(shù)中持續(xù)靜脈泵注丙泊酚4～5 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)維持麻醉，間斷靜注維庫(kù)溴銨維持肌松。術(shù)中維持平均動(dòng)脈壓(MAP)波動(dòng)幅度不超過(guò)基礎(chǔ)值25%，SpO2不低于95%。如手術(shù)時(shí)間>5 h，或出血量>1 500 ml，則剔除該患者。所有患者術(shù)畢常規(guī)拔除氣管導(dǎo)管送回病房。

1.3檢測(cè)方法 分別于入室后、烏司他丁使用前(T1)、術(shù)后即刻(T2)、術(shù)后2 h(T3)、術(shù)后24 h(T4)、術(shù)后第3天(T5)各時(shí)間點(diǎn)采集靜脈血4 ml，離心后取上層血清置于-80℃冰箱保存，標(biāo)本收齊后采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6和S-100β蛋白濃度，試劑盒購(gòu)于美國(guó)R&D公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。并于術(shù)前1 d、術(shù)后1、3、7 d采用MMSE評(píng)估認(rèn)知功能，術(shù)后所測(cè)值低于術(shù)前2分及以上者診斷為POCD，由同一測(cè)試者完成。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、方差分析LSD-t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清TNF-α、IL-6和S-100β蛋白水平的比較 T1時(shí)兩組血清TNF-α、IL-6和S-100β蛋白水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與T1時(shí)比較，T2～T3時(shí)兩組血清TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平明顯升高(P<0.05)；T2時(shí)兩組血清TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平均達(dá)到高峰，T4時(shí)稍有所下降。T2～T4時(shí)U組血清TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平均明顯低于C組(P<0.05)，T5時(shí)濃度逐漸回落至術(shù)前水平。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平的比較

與T1時(shí)比較:1)P<0.05；與C組比較:2)P<0.05

2.2兩組術(shù)前和術(shù)后MMSE評(píng)分比較 術(shù)后7 d U組MMSE評(píng)分顯著高于C組(P<0.05)。見(jiàn)表2。U組術(shù)后7 d內(nèi)發(fā)生POCD 2例(4%),顯著低于C組〔8例(16%)，χ2=4.00,P<0.05〕 。

表2 兩組手術(shù)前后MMSE評(píng)分比較分，n=50)

與C組比較：1)P<0.05

3 討 論

POCD是麻醉手術(shù)后常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為焦慮、精神錯(cuò)亂、人格改變和記憶力受損等癥狀，多見(jiàn)于老年人〔4〕，嚴(yán)重的老年患者認(rèn)知功能持續(xù)性惡化，部分發(fā)展為老年癡呆，且目前缺乏有效的防治措施。MMSE是目前最具影響力的POCD篩查工具，也是國(guó)內(nèi)外廣大學(xué)者最常用的評(píng)估手段。POCD發(fā)病機(jī)制尚不明確，但老年人作為重要的發(fā)病因素已得到公認(rèn)，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)〔5〕，炎性反應(yīng)是其重要的發(fā)病機(jī)制之一，手術(shù)可促使機(jī)體產(chǎn)生大量炎性因子，如TNF-α、IL-6等，這些炎性因子可通過(guò)多種途徑引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)，干擾神經(jīng)元功能、抑制神經(jīng)元再生并誘導(dǎo)其凋亡，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。

烏司他丁主要經(jīng)腎代謝，半衰期為40 min，對(duì)多種蛋白酶、糖和水解酶有顯著的抑制作用，并且能穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，清除氧自由基，抑制炎性介質(zhì)釋放，阻斷細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)和白細(xì)胞之間的相互作用，起到保護(hù)身體重要臟器的功能〔6〕。烏司他丁能抑制手術(shù)創(chuàng)傷引起的過(guò)度炎性反應(yīng)，防止炎性因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生而對(duì)多器官功能起保護(hù)作用〔7〕。S-100β蛋白在體內(nèi)半衰期約2 h，主要參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的分化、增殖、生長(zhǎng)、鈣穩(wěn)態(tài)的維持及學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)等，在神經(jīng)系統(tǒng)損傷時(shí)可釋放到外周血，因此它已作為術(shù)后患者腦部受損的一個(gè)特異性檢測(cè)指標(biāo)用于臨床〔8〕。研究表明，S-100β蛋白可作為POCD發(fā)生的血清標(biāo)志物,烏司他丁可降低心肺轉(zhuǎn)流下瓣膜置換術(shù)患者S-100β蛋白濃度，進(jìn)而減輕腦缺血性損傷〔9〕。

本研究提示烏司他丁具有抑制炎性因子的釋放、減輕全身炎癥反應(yīng)的作用，也可促進(jìn)術(shù)后早期認(rèn)知功能的改善，降低腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)后1 w內(nèi)POCD的發(fā)生率，對(duì)腦組織具有保護(hù)作用。

綜上，烏司他丁作為一種廣譜的蛋白酶抑制藥，能有效抑制炎性因子釋放和減輕全身炎性反應(yīng)，顯著改善腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者認(rèn)知功能。

4 參考資料

1White PF,White LM,Monk T,etal.Perioperative care for the older outpatient undergoing ambulatory surgery〔J〕.Anesth Analg,2012;114(6):1190-215.

2Song D,Song G,Niu Y,etal.Ulinastatin activates haem oxygenase 1 antioxidant pathway and attenuates allergic inflammation〔J〕.Br J Pharmacol,2014;171(19):4399-412.

3Hassani S,Alipour A,Darvishi KH,etal.Can valeriana officinalis root extract prevent early postoperative cognitive dysfunction after CABG surgery? A randomized,double-blind,placebo-controlled trial〔J〕.Psychopharmacology(Berl),2015;232(5):843-50.

4Mashour GA,Woodrum DT,Avidan MS.Neurological complications of surgery and anaesthesia〔J〕.Br J Anaesth,2015;114(2):194-203.

5Li M,Yong-zhe L,Ya-qun M,etal.Ulinastatin alleviates neuroinflammation but fails to improve cognitive function in aged rats following partial hepatectomy〔J〕.Neurochem Res,2013;38(5):1070-7.

6Akio M,Shinitiro K,Masakazu M,etal.Effect of Ulinastatin,a human urinary trypsin inhibitor,on the oleic acid-included acute lung injury in rats via the inhibition of activated leukocytes〔J〕.Injury,2005;36(3):387-94.

7胡驍驊,張會(huì)英,葛艷玲,等.烏司他丁對(duì)嚴(yán)重?zé)齻蠖嗯K器功能的保護(hù)作用〔J〕.中華醫(yī)學(xué)雜志,2005;85(41):2889-94.

8Zhao G,Zhu Y,Yu D,etal.The effect of ulinastatin on hyperglycemia in patients undergoing hepatectomy〔J〕.J Surg Res,2015;193(1):223-8.

9馬素美,徐志新,張際春,等.烏司他丁對(duì)心肺轉(zhuǎn)流患者血漿S-100β蛋白、炎性因子及認(rèn)知功能的影響〔J〕.臨床麻醉學(xué)雜志,2011;27(9):878-80.