基于數據挖掘的針藥結合治療卵巢早衰的臨床規律

徐倩倩 張春兵 沈梅紅 方晨晨 沈潔 李茜

(南京中醫藥大學 1附屬醫院，江蘇 南京 210029；2基礎醫學院；3第二臨床醫學院；4針藥結合重點實驗室)

卵巢早衰(POF)是指婦女在40歲以前發生以血清促性腺激素升高和低雌激素水平為特征的疾病，常有閉經、月經稀發、不孕、烘熱汗出、心煩易怒、陰道干澀等臨床癥狀〔1〕。近年來，發病率逐漸增高并且呈年輕化趨勢〔2〕，西醫治療因其禁忌證、短期副作用及長期使用有致癌風險而有局限性，針藥結合治療POF療效顯著、副作用小，為了探索其臨床規律，通過中國知網(CNKI)、維普、萬方數據庫，對2007年1月到2017年12月針藥結合治療POF的中文文獻進行了檢索分析，以期為臨床針灸結合中藥綜合治療提供直接可靠的思路和參考。

1 資料與方法

1.1數據來源 搜索近10年于CNKI、萬方、維普里收錄的關于針藥結合治療POF的臨床研究。

1.2檢索方法 檢索限定詞為“卵巢早衰”或含“閉經”、“不孕”分別與“針藥結合”、“灸藥結合”進行組合檢索，檢索CNKI、萬方、維普數據庫。

1.3納入與排除標準 納入：①診斷為POF標準明確，排除其他疾病;②治療方法以針藥結合為主；③臨床方案設計合理，設對照組，療效明顯；④有具體的針灸組方和藥物處方。排除：①對于POF治療冗雜缺乏針對治療；②針灸和藥物組方模糊；③綜述、個案報道、動物實驗研究類文獻；④數據重復引用的文獻，僅取1次；⑤主要治療含有西藥類文獻。

1.4數據的規范化 參考《中藥學》〔3〕、《針灸學》〔4〕，分別對藥物名稱和分類、腧穴名稱和歸經均進行規范化處理。

1.5數據的挖掘 運用Excel2010建立數據庫，應用統計學軟件SPSS22.0、Clementine12.0分別進行描述性分析、聚類分析及關聯規則分析。

2 結 果

2.1關聯規則分析 將使用頻次≥8次的腧穴和中藥作為高頻藥穴進行關聯規則分析，設置支持度≥10%，置信度≥80%，共獲得關聯規則125 778條；本研究將支持度≥35%，置信度=100%的43條關聯規則列表，見表1。置信度表示前項出現條件下后項出現的概率，支持度表示前后項同時出現的概率。

表1 治療POF高頻藥穴關聯規則表

2.2頻次分析

2.2.1腧穴頻次分析 對納入文獻的36條處方進行腧穴頻次分析，結果顯示在本研究中治療POF共涉及54個腧穴，使用總頻次共267次。將腧穴按照降序方式依次排列，顯示針藥結合治療POF時，頻率≥3次的腧穴依次為：三陰交(31次)、關元(23次)、足三里(17次)、腎俞(15次)、氣海(13次)、血海(13次)、子宮(13次)、太沖(13次)、脾俞(11次)、中極(9次)、次髎(9次)、肝俞(9次)、太溪(8次)、歸來(7次)、命門(6次)、天樞(4次)、膈俞(4次)、氣穴(4次)、中院(3次)、神闕(3次)、期門(3次)、水道(3次)、豐隆(3次)、腰陽關(3次)，使用頻次最高的腧穴依次為三陰交、關元、足三里、腎俞。

2.2.2經脈頻次分析 結果顯示共涉及9條經脈與奇穴腧穴。選用腧穴所在經脈頻次大于30次的依次為足太陽膀胱經(64次)、任脈(55次)、足太陰脾經(49次)、足陽明胃經(34次)。

2.2.3單味藥頻次分析 藥物頻次分析發現共涉及107味中藥，使用總頻次564次，將使用頻次≥5次的藥物按照降序排列，依次為：熟地黃(31次)，當歸(28次)，菟絲子(27次)、淫羊藿(21次)、山藥(21次)、枸杞子(19次)、甘草(17次)、白芍(16次)、山茱萸(15次)、茯苓(14次)、杜仲(14次)、丹參(14次)、女貞子(11次)、牛膝(11次)、鹿角膠(11次)、香附(10次)、川芎(10次)、柴胡(10次)、白術(10次)、馬戟天(10次)、紫河車(9次)、赤芍(9次)、郁金(8次)、黃芪(7次)、黨參(7次)、丹皮(7次)、續斷(6次)、仙茅(6次)、酸棗仁(6次)、何首烏(6次)、桃仁(6次)，肉桂(5次)、肉蓯蓉(5次)、墨旱蓮(5次)、雞血藤(5次)、浮小麥(5次)。

2.2.4藥物分類使用頻次分析 將處方中中藥按其主要功效歸類、統計，結果顯示共分為16類，補益藥使用頻次最高(330次)，而后依次為活血化瘀藥(71次)、清熱藥(30次)、收澀藥(24次)、安神藥(23次)、利水滲濕藥(21次)、理氣藥(20次)、解表藥(16次)、溫里藥(12次)、平肝熄風藥(4次)、化痰藥(4次)、止血藥(3次)、祛風濕藥(3次)、消食藥(2次)、瀉下藥(1次)、化濕藥(1次)。

2.3聚類分析 對使用頻次≥8次的腧穴和中藥進行系統聚類分析，圖1，圖2可見，按群集數10來分，得出10個有效聚類群：甘草-茯苓-白術-柴胡、川芎-赤芍-氣海、郁金-女貞子-足三里、白芍-子宮-紫河車、巴戟天-香附-鹿角膠-次髎-中極、山茱萸-牛膝-杜仲-丹參、太溪-太沖-血海-腎俞-肝俞-脾俞、山藥-枸杞子、淫羊藿-熟地黃-菟絲子、三陰交-當歸-關元。

將其分為兩大類，經分析發現一類為重點藥穴，一類為辨證藥穴。

圖1 治療POF高頻藥穴聚類樹形圖

圖2 治療POF高頻藥穴聚類冰狀圖

3 討 論

《素問》:“帝曰:調此二者奈何?岐伯曰:能知七損八益，則二者可調，不知用此，則早衰之節也。年四十，而陰氣自半也,起居衰矣。”書中首次提到“早衰”，并提出早衰時間界限為四十歲，與西醫對POF的年齡范圍一致〔5〕。POF屬中醫“閉經”“血枯”“不孕”等范疇，臨床多用人工周期療法，但該方法見效較快但不能治其本，停藥后復發，長期性激素的使用也會有增加誘發子宮內膜癌、乳腺癌的可能〔6，7〕。祖國醫學多倡導選用針藥結合從多方位多層次多靶位綜合治療POF。祖國醫學認為腎為先天之本，主生殖，腎藏精，腎又為沖任之本，天癸的產生依賴腎精的充足，肝腎乙癸同源，女子以肝為先天、以血為用，脾乃后天之本。故POF的病機多責之于腎〔8〕，涉及肝脾功能的失常，本病辨證以腎虛為本，常兼有血瘀、氣郁。治療以補腎為本，兼以活血化瘀、疏肝理氣并重視顧護脾胃，調和沖任氣血。

本研究結果顯示針藥結合治療POF，主要選用足太陽膀胱經、任脈、足太陰脾經、足陽明胃經上的腧穴，與田夢等〔9〕人分析針灸治療POF的針灸選用經脈一致。其中使用較多的腧穴為三陰交、關元、足三里、腎俞、氣海、血海、子宮、太沖等，可協同補腎陰、疏肝氣、理脾胃、調補沖任氣血、顧護正氣，正合本證病機。聯合使用的中藥大多為補虛藥、活血化瘀藥等。補腎活血中藥可使卵巢內殘存的少數濾泡能得以復蘇，可恢復部分卵巢功能，有活血化瘀改善微循環作用的丹參與補腎藥同用，具有明顯的促排卵作用〔10〕。使用較多的藥物為熟地黃、當歸、菟絲子、淫羊藿、山藥、枸杞子、甘草、白芍、山茱萸等，大多歸屬于腎、脾、肝經，具有補腎、活血、調經和疏肝理氣之功，針灸腧穴和中藥的使用均與本病的病機病證相一致。

對選穴用藥采用關聯規則分析，補腎為本，調補肝脾。本研究結果顯示熟地黃分別與淫羊藿、山藥的相關性最高，腧穴與藥物相關性最高的是熟地黃-山藥-三陰交。熟地黃為補益肝腎要藥，淫羊藿補腎陽，山藥平補肝脾腎。熟地與淫羊藿相配專補肝腎、調和陰陽，熟地黃與山藥相配補腎強陰，三陰交為足三陰之交會穴，乃婦科要穴，三者配伍補腎填精、調補肝脾。

本研究對使用較多的腧穴和藥物進行聚類分析，重視沖任氣與血的和、暢、旺，分析得出10個有效聚類群，腧穴中藥被分成2大類，第一大類為當歸-三陰交-關元-枸杞子-山藥-菟絲子-熟地黃-淫羊藿，當歸補血活血，三陰交活血調經，關元為任脈要穴、調沖任培元氣，枸杞子、菟絲子補腎益沖任，熟地黃滋陰補血，淫羊藿補腎陽。此組藥穴通調沖任補腎活血、氣血陰陽兼顧，整體調節卵巢功能〔11〕，是治療POF的重點藥穴。第2大類為辨證藥穴，聚成3小類，第1小類“脾俞-肝俞-腎俞-血海-太沖-太溪-丹參-杜仲-牛膝-山茱萸”；肝俞、脾俞、腎俞、太溪、山茱萸、杜仲調補肝脾腎、陰陽兼顧。血海、丹參養血活血，牛膝補腎引藥下行，使腎中陰平陽秘、精血旺盛。故該類藥穴組重在調和肝脾腎之陰陽。第2小類“女貞子-郁金-足三里-紫河車-子宮-白芍-香附-巴戟天-中極-次髎-鹿角膠”女貞子、紫河車、子宮、鹿角膠、足三里補益精血，香附、郁金，活血化瘀疏郁，白芍、中極補中有通，通中寓補，此組藥穴從血的角度養血活血祛瘀，使血海如期滿溢，促進排卵〔12〕。第3小類“白術-茯苓-柴胡-甘草-赤芍-川芎-氣?！保仔g-茯苓-甘草健脾益氣助運化，補而不滯〔13〕。赤芍-川芎-氣海使任脈經氣暢旺，此組藥穴從氣出發，疏肝理氣益氣。

綜上所述POF病因病機雖復雜，但是治療仍有規律。臨床運用時因證因癥合理組合運用加減重點藥穴與辨證藥穴，緊扣腎虛一以貫之，調補肝脾腎三臟兼以活血化瘀、疏肝理氣并重視脾胃、充養沖任氣血?？v觀近10年針藥結合治療POF的文獻，各醫家學者辨證論治的同時也出現針灸藥物處方有較強的自主性，POF的診斷依據缺乏統一的標準，并且POF病程長，屬于慢性病，對于其治療缺乏復發率與長期療效的統計，因此需要進一步合理規范針藥結合治療POF的臨床研究。