血栓彈力圖與傳統凝血功能檢測在不同患者圍術期應用進展

張鵬，江連祥，戴澤平

（皖南醫學院弋磯山醫院麻醉科，安徽 蕪湖 241001）

血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）于1948年由德國Hartert發明，最初用于監測凝血變化以及與肝移植相關的纖溶作用［1］。隨著技術的不斷進步，現作為一種即時檢驗（point-of-care testing，POCT）設備正被廣泛應用于臨床各個領域。傳統凝血功能檢測（conventional coagulation tests，CCTs）指標主要包括凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原、血漿D-二聚體以及血小板計數，這些常規檢驗項目在臨床上同樣不可缺少。TEG與CCTs在不同類型臨床患者圍術期凝血功能監測中往往各有優勢與不足，評價角度亦有差異，本文就二者在不同患者圍術期中應用情況進行綜述，以期為臨床工作決策提供幫助。

1 TEG與CCTs主要參數及其意義

1.1 TEG［1-2］（1）R值指血樣置入TEG開始到描記圖幅度達2 mm所需的時間（min），反映所有參加凝血因子的綜合作用；（2）K值指從R時間終點至描記圖幅度達20 mm所需的時間（min），反映纖維蛋白交聯及其與血小板的相互作用；（3）α角指從血凝塊形成點至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角，與K值共同反映纖維蛋白交聯及其與血小板的相互作用；（4）MA（maximum amplitude）指TEG圖上的最大振幅即最大切應力系數（mm），與血小板濃度、血小板功能以及血小板-纖維蛋白相互作用有關；（5）LY30（percent lysis at 30 min）指MA值確定后30 min內血凝塊消融（或減少）的速率（%），反映纖維蛋白酶溶解血栓的程度；（6）CI（coagulation index，綜合凝血指數）用來描述患者的總體凝血狀況。見圖1。

圖1 TEG主要參數

1.2 CCTs［3］（1）PT：反映外源性凝血系統較為靈敏和最為常用的篩選試驗；（2）APTT：反映內源性凝血系統較為靈敏和最為常用的篩選試驗；（3）TT：反映最終共同凝血通路中纖維蛋白原轉換為纖維蛋白的試驗；（4）INR：作為首選口服抗凝劑的監測試驗；（5）纖維蛋白原：有助于診斷低（無）纖維蛋白原血癥、纖維蛋白原異常、彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、原發性纖維蛋白溶解癥及其他臨床情況；（6）血漿D-二聚體：其測定正常是排除深靜脈血栓和肺血栓栓塞的重要試驗，增高也是診斷DIC和觀察溶栓治療的有用試驗指標，故其特異性低，敏感度高；（7）血小板計數。

2 TEG與CCTs在不同患者圍術期的應用

2.1 孕產婦

2.1.1 正常產科 妊娠期間，孕產婦的出凝血狀態會發生顯著的變化，與非妊娠期間相比，其促凝水平一般會升高，而抗凝水平則降低或保持不變［4］。這種高凝狀態可能會降低妊娠期間及產后出血的風險，然而，孕產婦血小板計數通常是降低的，這同時又增加了其出血的危險性，因此，對孕產婦圍生期凝血功能狀態的監測尤為重要。研究表明，TEG參數與妊娠期長短顯著相關，從妊娠晚期到產后，纖維蛋白形成的時間顯著縮短并很快達到一定強度；從分娩到分娩后24 h，LY30和LY60值明顯增加，提示可能與纖維蛋白酶溶原激活物抑制劑大量減少有關［5］。

2.1.2 異常產科 產科出血是欠發達國家導致產婦死亡的首位原因，在發達國家也有很高的發生率且其發生率每年仍在不斷增加［6］。在應對產后出血時，經常需要輸注大量血液制品，并通過TEG或CCTs來評估產婦的凝血狀態，明確大量輸血的啟動指征及輸注管理方案［7］，對每個可能的產后出血患者做出更加精細化的管理。美國麻醉醫師協會推薦使用TEG作為剖宮產術后產后出血治療的評估工具［8］。CCTs能識別顯著凝血功能障礙，但卻不能幫助診斷具體潛在的凝血缺陷，且這些檢測也可能產生大量假陽性與假陰性結果［9］。因此，有研究對CCTs評估凝血功能障礙或指導出血管理的可靠性提出了質疑，認為CCTs不能滿足孕產婦對凝血功能障礙的評估和管理指導輸血治療［10］。TEG作為POCT的一種，不需時間運輸且能夠快速獲取結果，在產科尤其病理產科中能夠彌補CCTs的不足。Karlsson［11］報道了TEG在正常分娩、產后出血、產后出血伴低纖維蛋白原血癥、胎盤早剝、子癇前期伴HELLP綜合征以及產后出血后膿毒癥6類患者中的應用，顯示出TEG在病理產科中的價值。有研究分析了45例嚴重產科出血和49例出血量少于600 ml的產婦，發現纖維蛋白原與TEG-MA、估計失血量與TEG-MA、纖維蛋白原與抗凝血酶之間的相關性最強，TEG在病理狀態下對凝血功能監測的敏感度要高于CCTs［12］。然而，Gehrie等［13］通過回顧已發表文獻分析認為，目前很少有高質量證據支持粘彈性止血試驗（viscoelastic haemostatic assay，VHA）可以消除 CCTs的必要性或提高因產科大出血導致的死亡率的觀點。因此，在產科領域仍需進一步研究來證實TEG的最佳作用。

2.2 創傷出血患者

2.2.1 創傷性凝血病（trauma-induced coagulopathy，TIC） TIC是指嚴重創傷和休克后不久發生的一種急性凝血過程紊亂，嚴重的TIC會導致死亡率升高、輸血負擔增加、并發癥危險性增加以及重癥監護時間延長等一系列臨床問題［14］。其發生的具體機制仍不清楚，可能與醫源性原因如稀釋、低體溫、酸中毒有關［15］。目前，對TIC的診斷主要依賴一些CCTs指標，如PT/INR、APTT、纖維蛋白原、血小板計數，然而，這些指標往往只能反映級聯式凝血過程中的某一部分，且耗時大約需要45～60 min，不能即時檢測而延誤治療。TEG因其耗時短且可提供凝血狀態的功能描述而被應用于TIC的診斷、指導輸血治療及預后監測［16］。但 Hunt等［14］通過回顧性分析發現利用TEG評估成人創傷出血患者TIC的診斷準確性仍有待進一步研究，尚缺乏高質量證據。

2.2.2 指導大量輸血（massive transfusion protocols，MTPs） MTPs是TEG在創傷患者中另一主要應用，但指導創傷患者MTPs的理想策略仍未有統一定論［17］。最近的一項隨機對照研究將TEG指導MTPs與CCTs指導MTPs相比較，結果表明以TEG為目標導向的MTPs復蘇嚴重創傷患者提高了存活率，并且在復蘇的早期階段減少了血漿和血小板輸注［18］。Fahrendorff等［19］的一項薈萃分析納入了15項隨機對照試驗，共1 238例危重出血患者。研究顯示，在進行異體血制品輸注時，以VHA為目標的導向組與CCTs組相比，輸注紅細胞、新鮮冷凍血漿和出血量顯著減少，而血小板輸注需求或死亡率差異卻無統計學意義。Whiting等［20］通過分析11項隨機對照研究顯示，TEG較CCTs在創傷患者中應用時，能顯著降低經濟成本，二者臨床有效性差異尚無統計學意義。綜上所述，TEG在創傷出血患者中應用指導圍術期輸血可減少血制品輸注，產生一定經濟效益，對患者遠期預后有利，但仍需大量進一步研究證實。

2.3 擇期手術患者

2.3.1 心臟手術 在心臟手術中，因實施體外循環常需要肝素抗凝，體外循環停機后又必須以魚精蛋白來拮抗體內殘存的肝素，加之使用氨甲環酸的抗纖溶作用，這些因素都可能導致該類患者在圍術期凝血功能發生波動，造成嚴重后果。通常，術中使用激活全血凝固時間（activated clotting time of whole blood，ACT）監測凝血時間，以此確定血液所需肝素抗凝及魚精蛋白拮抗的用量，確保手術的成功和安全。隨著TEG在心臟外科領域的廣泛應用，臨床上也可用其對肝素和魚精蛋白的使用劑量以及出血風險進行評估。關于TEG與傳統血凝時間ACT之間的關聯性尚無明確認識，有研究指出在接受心臟手術的兒童中ACT與TEG中的凝血時間（clotting time,CT）值并不通用，兩者需要聯合使用才能正確判斷魚精蛋白的使用量［21］。

出血是心臟大血管外科圍術期最常見的并發癥，一旦發生，會增加血液制品的使用和再次開胸探查的風險，并會帶來輸血相關不良反應、術后腎功能衰竭、呼吸衰竭、死亡率增加等一系列問題。2016年 1月，Wikkelso等［22］在其原有研究［23］的基礎上更新了一項系統評價，共納入17項研究（1 493例參與者），其中大多數參與者接受心臟手術。分析結果表明，應用TEG指導的輸血策略可以減少對血液制品的需求，且與其他方法指導的輸血相比，TEG降低了總死亡率。通過TEG可以即時了解體外循環心臟手術中患者的出凝血狀態，其指導的輸血策略在減少血制品輸注的同時也減少了患者的醫療費用和傳染性疾病的發生，對患者預后產生一些積極影響。Deppe等［24］研究也發現TEG指導的輸血策略降低了心臟手術再探查率及術后急性腎損傷的發生率和血栓栓塞事件的發生。然而，2018年Lodewyks等［25］通過分析則認為在心臟手術患者中應用TEG這項粘彈性測試與減少血制品輸注和降低死亡率之間關聯性很弱，還不足以推薦常規實施這項技術。隨著TEG研究的深入，其在心臟外科圍術期的作用會被進一步證實以發揮最大的價值。

2.3.2 肝臟手術 肝臟是體內絕大多數凝血因子滅活及抗凝物質合成的場所，對于接受肝臟手術尤其肝移植的患者而言，其機體內凝血、抗凝、纖溶三大系統極易發生失衡，因此，在圍術期需要加強對肝臟手術患者凝血功能的監測。術前通過CCTs和TEG可以評估患者凝血狀態，研究顯示，TEG比CCTs能更準確地反映凝血系統的再平衡，更好地識別高凝狀態的患者［26］。術中利用TEG可以對凝血因子、血漿纖維蛋白原、血小板及纖溶過程等進行功能性描述，判斷凝血障礙，分析出血原因并指導成分輸血予以個體化及時治療，這是CCTs所不具備的。很多研究表明，術中應用TEG可以使血液制品應用合理化、減少與輸血相關的副作用、改善患者預后（包括死亡率）以及降低成本［27-29］。同時，TEG對預防肝臟術后出血、血栓形成等不良事件的發生也有一定指導作用［26］。然而，對肝移植和終末期肝病患者的臨床研究多為回顧性，尚缺乏前瞻性數據，且對于該類患者TEG相關參數的準確參考范圍、自身肝素化和高纖溶作用仍無統一定論［30］。

2.3.3 神經外科手術 在一項基于38 000例神經外科患者的研究中，出血是最常見的并發癥，進而會導致死亡率上升和神經系統預后不良［31］。因此，凝血管理仍然是神經外科手術患者的一個主要問題。圍手術期出血可能與許多因素有關，包括顱內疾病本身的特征和部位，急性顱腦損傷患者的凝血狀態等。另外，隨著人口老齡化、心腦血管疾病發病率逐年增加，抗凝藥物使用已成為導致顱內出血的一個重要原因。在擇期或急診神經外科手術后，特別是在腦腫瘤手術后，深靜脈血栓栓塞和高凝狀態的風險隨之增加，平衡血栓形成和出血之間的風險尤為重要。

許多顱內出血進展患者CCTs值正常，而持續的出血會引起TEG相關參數的改變，一些學者認為TEG在預測顱內出血的進展和死亡率方面有作用，TEG被建議作為創傷性顱腦損傷患者顱內出血進展風險的預測因子［32］。Rao等［33］通過對169例患者的隊列分析，發現顱內出血進展患者的死亡率和TEG值之間并無關聯，因而他們認為不能依賴TEG來指導與顱內出血進展相關的臨床決策。另一方面，Ramchand等［34］研究表明TEG相關參數與蛛網膜下腔出血后的不良預后相關并可能識別血小板介導的高凝狀態，且TEG-MA和預后的相關性強于CCTs指標（如D-二聚體和纖維蛋白原）及炎性標志物（如C-反應蛋白），而與年齡、Hunt-Hess分級無關。以上研究也顯示，TEG在不同類型神經外科手術中價值不同，需要更多證據支持，正確看待。

2.3.4 使用抗凝藥患者 臨床上，越來越多的患者正在接受抗凝治療，在圍術期對于這些患者需要及時評估抗凝治療效果，預測患者出血和血栓形成的風險，作出個體化的抗凝橋接方案。例如骨科患者在圍術期因長期臥床加之創傷本身及手術麻醉應激等原因會導致血液呈高凝狀態，且呈進行性加重，因而需對患者使用低分子肝素或一些新型口服抗凝藥（如阿哌沙班、利伐沙班）防治下肢靜脈血栓。通常，D-二聚體是判斷血液高凝狀態的敏感性指標，通過檢測D-二聚體結果，能夠幫助臨床及時發現血栓與預防血栓的形成，從而降低不良事件發生率。最近的一項前瞻性隨機試驗讓20名健康志愿者服用20 mg利伐沙班，分別在口服前以及口服后3 h和24 h采集血液樣本，通過TEG和血小板功能測定，運用液相色譜-質譜聯用法測定利伐沙班血藥濃度，結果顯示口服利伐沙班20 mg可顯著改變TEG相關參數，盡管這些POCT不能精確定量利伐沙班的血漿濃度，但對利伐沙班血藥濃度峰值呈高度敏感［35］。另外，目前大量心腦血管病患者需要接受如阿司匹林、氯吡格雷、阿昔單抗等藥物治療，對目前TEG對這些患者的監測亦有一定參考意義，故圍術期利用TEG指導患者抗凝治療在未來有著廣闊的應用前景。

Harahsheh 等［36］的一項薈萃分析顯示，VHA里TEG具有中等能力來識別高血栓栓塞事件風險的患者（ROC=0.70，95%CI：0.65～0.75），其中納入的大多數研究（88%）使用最大凝塊強度來識別高凝狀態，其預測血栓栓塞的合并敏感性、特異性和診斷符合率分別為56%（95%CI：44～67）、76%（95%CI：67～83）和 3.6（95%CI：2.6～4.9）。因而TEG可以作為一項有用的臨床輔助診斷，對高風險發展為血栓栓塞的患者進行分層。

3 問題與展望

雖然在很多文獻中都提到，與CCTs相比，利用TEG能更好地監測各類患者圍術期的凝血功能，指導圍術期輸血從而減少血液制品的使用，并能監測及預防術后相關不良事件，但目前TEG在國內外各類手術中的應用和研究多為回顧性，前瞻性數據尚少，相對來說仍是一個新的檢測手段。隨著對其研究的不斷深入，需要將TEG在不同類型患者中分別建立起合適的參考范圍，同時與CCTs相結合，在不同的臨床情況下對不同患者作出個體化治療，使其在圍術期發揮更大的作用。