你不知道的噬菌體

顏士州

什么叫噬菌體？它是一種侵襲細菌的病毒，在人體細菌內寄生，只要有細菌生存的地方就有它的身影。噬菌體很小，呈多種形狀，形似蝌蚪，它由核酸和蛋白質兩種物質構成，這兩種物質相互保護。

噬菌體分毒性噬菌體和溫和噬菌體。毒性噬菌體產生于病菌之中，繁殖能力極強。溫和噬菌體繁殖能力稍弱一些，在適當的溫度、環境等影響下，它的運動能力才會加強。

1915年，英國倫敦醫學研究所所長弗德里克·特沃特在研究天花疫苗的痘苗病毒中發現，有一種活細胞非常活躍，它在細菌外面活動，吞噬著病菌，有它存在，病菌數量明顯減少。特沃特的這一發現，告訴人們有一種奇特的細菌病毒存在，可惜那時正處于第一次世界大戰期間，這一研究也就被擱置了。

在此同時，加拿大細菌學家費利克斯·德赫雷爾也在巴黎進行研究。1915年8月，一場較為嚴重的痢疾“襲擊”了法國騎兵中隊，整個部隊幾乎失去了戰斗力。德赫雷爾從患者的糞便中發現了痢疾桿菌，他通過顯微鏡觀察到，在其繁衍過程中，經過一段時間，細菌反而越來越少。他把這些病毒稱為噬菌體，推斷出病毒為顆粒狀。德赫雷爾還發現，病毒感染首先就是病原體附著宿主細胞。由于當時醫學界為此事爭論激烈，他最后放棄了這方面的研究。

對于噬菌體的發現貢獻最大的，還是同一時期的馬克斯·施萊辛格。他通過實驗證明，純化的噬菌體最大直徑為0.1微米，質量大約4×10克，它們由蛋白質和DNA構成，比例大體上相等。

在1938～1970年間，美國生物學家德爾布呂克在一項試驗中，發現一種受感染的細菌經過半個小時的潛伏期之后，釋放了大量噬菌體。后來，他與意大利的微生物學家薩爾瓦多一起研究，于1942年3月，第一次獲得了噬菌體的清晰照片。同時，這些噬菌體變異株第一次被分離、鑒定。

1953年，科學家懷亞特和科恩開始對細菌和受噬菌體感染的細胞中DNA的合成進行了長達10年的研究。最關鍵的研究表明，病毒能把遺傳信息引入受感染的細胞中。

醫學界通過長達一個世紀的研究，從噬菌體中得出的遺傳和生化概念，使得病毒學的進一步發展成為可能。1958年，我國第一位細菌學博士余賀教授，就曾利用噬菌體成功治療燒傷病人的感染，成為微生物學界的一段佳話。

2015年底，美國加州大學圣迭戈全球健康研究所所長兼傳染病流行病專家斯特拉思迪（Strathdee）和丈夫湯姆·帕特森（Tom Patterson）一起去埃及旅游，兩人游覽了金字塔后，帕特森突然出現了身體不適，繼而不停地出現類似感冒的癥狀，斯特拉思迪預感不妙，趕緊把丈夫送到了開羅的診所。

當地醫院診斷其為胰腺炎，經過一段時間的治療，丈夫的病情不但沒有好轉，反而持續惡化。斯特拉思迪急忙用直升機將帕特森迅速送到德國法蘭克福一家著名的醫院，醫院成立了專家小組對帕特森的病情進行了仔細地檢查，最終確診帕特森感染了一種超級細菌——“伊拉克細菌”，當年伊戰中不少美軍士兵都曾感染該細菌，死亡率非常高。

這種超級細菌，由于抗藥性強，現有的抗生素根本奈何不了它，醫院對此也是束手無策。帕特森的病情還在加重，斯特拉思迪沒辦法，只好將其再送回了老家圣迭戈。圣迭戈醫院的醫生根據伊戰中幸存士兵的病例，使用了頂級抗生素，可是經過觀察，病毒產生了強大的抗藥性，導致斯特拉思迪的身體繼續惡化，甚至出現了昏迷休克，幾乎瀕臨死亡。2016年2月，醫院在用盡了所有的抗生素后，不得不告知斯特拉思迪，他們無能為力了。

醫生的話讓斯特拉思迪陷入了絕望之中，她深知，細菌進化的速度遠遠快過新抗生素研制的速度，可是面對自己的丈夫，她怎能輕易放棄？這時，她猛然想起：在抗生素對付不了細菌的情況下，自然界的食物鏈中，它的天敵必然存在，而這個天敵就是噬菌體。噬菌體會自我復制繁殖，從內部將細菌蠶食瓦解，她后悔自己當初怎么沒想到這件事。而且噬菌體的種類繁多，又該到哪里去找到有效的呢？

幸運的是，美國馬里蘭海軍醫學實驗室的塞隆·哈密頓（Theron?Hamilton）少校搜集了300多種有效的噬菌體。經多位專家研究，決定分別通過靜脈和胸前的導管將噬菌體注入到帕特森的體內。治療的過程中幾乎沒有出現波折，噬菌體產生了良好的效果，帕特森的身體和意識都開始慢慢恢復。經過一段時間的治療，他竟然開始借助拐杖慢慢下地走路了。此后，哈密頓少校和斯特拉思迪以及醫學界同仁共同推出一本關于噬菌體療法的宣傳書籍，呼吁人們重新審視抗生素的作用，重拾噬菌體這個古老的武器。

2011年4月，美國科學家在《自然》雜志撰文：美國科學家利用噬菌體讓生物分子的進化速度提高了100倍。該項實驗有望讓制藥業使用培育出來的蛋白質、核酸和其他成分按需制藥。這種發現讓多年來由有機小分子制成的藥物，如今可通過蛋白質或核酸等生物大分子來制藥。

我們知道，傳統的制藥成分大多是利用小分子物質合成的，但未來新型藥劑是以高分子為基礎的，藥物的合成不是輕而易舉的。要想進化蛋白質，必須利用由噬菌體輔助進行的連續演化體系，完全通過物質合成，無需人為干預。

科學家利用噬菌體輔助持續進化的方法，可以讓蛋白質在每24小時內進化60輪，但由于噬菌體的生命周期極短，僅有10分鐘，于是科學家們利用PACE系統延長其生命周期，作為制造噬菌體的工廠。據報道，哈佛大學化學生物學系已經研制出利用噬菌體生物分子合成的快速新方法，新型藥劑正在研究中。