生物藥賽道上的明珠之PD-1單抗

馬曼然

中國醫藥看創新，創新醫藥看單抗。近年來單克隆抗體以靶向性強、特異性高、副反應小等優勢在癌癥治療、自身免疫疾病等疑難雜癥的治療領域得到了快速發展。在癌癥治療中，由于單克隆抗體只是將癌細胞作為靶體，僅對癌細胞進行“打擊”，副作用相對傳統的化療明顯要小得多。單克隆抗體藥物將成為治療癌癥和自身免疫性疾病的主流藥物，在未來相當長的時間內保持較高的景氣度，成為全球生物制藥領域的佼佼者。

世界范圍內的單抗藥物年銷售額總計已達數百億美元，單抗藥物成為生物藥物中增長最快的細分領域。國內單抗市場無論在銷售規模還是產品數量和種類上都遠不及歐美發達國家，是因為單抗藥物價格昂貴且大部分需要患者自付。鑒于單抗卓越的療效，2018年新版醫保目錄成功將17種抗癌藥物納入醫保目錄，成為單抗在國內爆發的導火索，市場需求有望快速釋放。

我們知道，癌細胞的作用機理在于繞過免疫系統的監督進而發展壯大。而腫瘤一旦形成，則會反客為主，對免疫系統形成壓制。腫瘤異常狡猾，會生成多種反制手段，給多種免疫細胞綁上各種“剎車”，讓它們不能啟動活化而喪失抗腫瘤能力。PD-1就是腫瘤給殺傷性淋巴細胞綁上的一種“剎車”，通過PD-1抗體的阻斷，淋巴細胞的剎車松開，會重新獲得殺傷腫瘤的能力。

由于PD-1/PD-L1單抗的作用機理賦予了其抗腫瘤的廣譜性，有點像某些抗生素在針對不同的細菌感染時都能產生抗菌效果。在國外，PD-1/PD-L1單抗已經被大量的III臨床研究結果證明在治療各類實體瘤和血液腫瘤時都顯示了優于現有標準治療方案的療效和安全性。以剛坐上PD-1單抗世界第一把交椅的帕博利珠單抗（國內俗稱的“K藥”）為例，在美國獲批的適應證就多達17個，覆蓋11個不同的瘤腫;即使是屈居第二的納武利尤單抗（國內俗稱的O藥），也有16個獲批適應證;而且這些數字還在迅猛增加。這些耀眼的數字自然把PD-1單抗類藥物推上了“神壇”。

單抗領域也分為四大類，分別是以血管內皮生長因素為靶點的單抗，代表產品是康弘藥業的康柏西普;以表皮生長因素受體為靶點的單抗;以白細胞分化抗原CD分子為靶點的單抗;最后就是以免疫抑制因子細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA14）和程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）為靶點的單抗。

當前國內PD-1單抗對應的上市公司有恒瑞醫藥、百濟神州、信達生物和君實生物、中國生物制藥，同時，A股里還包括復星醫藥、海正藥業、科倫藥業、麗珠醫藥、華蘭生物等幾家后來者在奮力追趕。

恒瑞醫藥以化藥龍頭身份切入生物藥，優勢在于銷售能力和聯合治療的布局，不過聯合用藥的副作用則是恒瑞醫藥的弱勢。在圍繞PD-1單抗SHR-1210展開的多達15項臨床試驗中，聯合用藥的項目（包括聯合化療、聯合放療、聯合阿帕替尼、聯合MEK激酶抑制劑）有7項之多，不過，在臨床數據上恒瑞醫藥仍需要進一步評估。

在生物藥的技術上，百濟神州技術最強。FDA披露的2018年臨床綜合數據顯示，Keytruda和Opdivo的客觀緩解率區間在66%至69%之間，國外針對經典性霍奇金淋巴瘤的抑制劑的平均客觀緩解率在60%以上;而接受信達生物的單抗治療的患者中有近80%的病情得到整體客觀緩解，不過百濟神州的臨床ORR則更高，在NCT3209973研究中為85.7%，超過信達生物，也遠超過Keytruda和Opdivo的表現。但百濟神州的缺點在于銷售能力還處于入門級別，有待考驗，同時同行的殺價是否會影響百濟的贏利預期依然需要再評估。

君實生物的優勢在于便宜，目前上市的PD-1單抗只有君實生物和信達生物兩家，君實生物的特瑞普利單抗的定價將為7200元/支，年治療費用在18.72萬元之間。根據白求恩公益金會的項目方案，體重50kg的患者實際年負擔的藥費僅為9.36萬元，僅為Keytruda的1/3。后繼的信達生物和恒瑞醫藥有可能參照君實生物的定價。

信達生物的特點是產能最強，布局最廣，但缺點則是研發投資資金后續不足。信達生物的IBI308是首個就復發難治性霍奇金淋巴瘤二期臨床的中期數據向CDE提交上市申請的生物制藥公司。在非小細胞肺癌領域，信達生物是國內唯一一個布局鱗癌二線的藥企。在大適應癥的細分市場，信達生物具有獨家布局的遠見。