非腫塊樣乳腺導管癌的臨床特點

王 寧，陳 平，劉 軍，黃林平

（中日友好醫院 普通外科，北京 100029）

臨床工作中有一部分乳癌患者，表現不典型，沒有明確的腫塊:可能只是乳腺疼痛；或者一片增厚變硬，沒有明確的邊界。超聲下亦無明確的低回聲影，只是腺體結構紊亂。如果加做鉬靶檢查，也許能見到腺體內大量砂礫樣鈣化。核磁共振檢查偶見某些病變的非腫塊樣強化的描述，最后病理確定為乳腺癌。檢索文獻，臨床上關于非腫塊樣乳癌的研究較少。本研究通過回顧性病例分析，旨在探討非腫塊樣乳腺癌的臨床特點，以指導今后的治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2012年～2017年間中日友好醫院普通外科收治的228例女性共233處乳腺導管癌病例，其中5人雙側（同時或異時發現）。入組標準:（1）病理類型為乳腺導管癌，包括浸潤性導管癌和導管原位癌；（2）病變的超聲和鉬靶資料齊全，經完整的手術治療；（3）病理資料完整。排除標準:（1）曾行乳癌新輔助治療；（2）導管癌內混合其他病理類型。

將病例分為2組:腫塊組和非腫塊組。腫塊組:（1）體檢可觸及明確孤立腫塊；（2）因腫物微小，體檢不可觸及，但是影像（超聲和/或鉬靶）發現孤立小腫塊就診者。非腫塊組:（1）查體腺體片狀增厚或未觸及異常；（2）超聲下無明顯腫物影，但可見局部腺體結構紊亂、和/或片狀導管擴張；（3）查體陰性，超聲陰性，鉬靶大片砂礫樣鈣化。

1.2 研究方法

比較2組患者的年齡分布、砂礫樣鈣化、含有導管內癌情況、核級別情況、ER（-）及Her-2（）、脈管癌栓、腋窩淋巴結轉移情況，并進行統計學分析。

1.3 統計學方法

應用SPSS15.0軟件進行數據分析。組間比較采用t檢驗或u檢驗。

2 結果

腫塊組患者年齡27～86歲，非腫塊組年齡30～61歲。2組患者各項指標比較見表1。可見，非腫塊樣乳癌患者平均年齡顯著低于腫塊樣乳癌患者（44.97±9.91/55.34±12.65），在原位癌成分（93.75%/31.34%）、微鈣化（62.50%/37.81%）、高級別核（59.38%/36.82%）、脈管癌栓（31.25%/4.98%）比率上，非腫塊樣乳癌均顯著高于腫塊樣乳癌（均Ρ＜0.05）。在ER（-）（28.13%/26.87%）、Her-2（）（31.25%/20.40%）、淋巴結轉移（31.25%/40.80%）比率上，2組間無顯著性差異（均Ρ＞0.05）。

3 典型病例

非腫塊樣腫瘤發病年齡較輕，絕大部分含有導管內癌，砂礫樣鈣化多見。關于以上幾個特性，有3個病例比較典型。

病例1:31歲女性，發現右側乳腺片狀增厚就診，鉬靶可見右乳大片砂礫樣鈣化，病理中低分化浸潤性導管癌，大片導管內癌，脈管癌栓，ER（-），PR（-），Her-2（）。腋窩淋巴結 21/23。2年后以左乳片狀增厚就診，鉬靶見砂粒樣鈣化，病理:中級別浸潤性導管癌，大部分高級別導管原位癌。ER（弱+），PR（-），Her-2（）。腋窩淋巴結無轉移（0/21）。鉬靶資料未保留。

表1 非腫塊樣導管癌和腫塊樣導管癌臨床特點比較

本例年輕女性，雙側乳腺相繼發生非腫塊樣腫瘤，臨床表現類似，鉬靶類似，病理類似。

病例2:37歲女性，乳腺疼痛當地就診，觸診（-），超聲陰性，診斷為乳腺增生，服藥無效。到上級醫院就診，鉬靶片（圖1，見封二）發現乳腺區段分布的砂礫樣微鈣化。病理:高級別導管原位癌，多灶浸潤，脈管癌栓。ER（+），PR（+），Her-2（+）。腋窩淋巴結（10/31）。

病例3:例2患者妹妹，35歲，來醫院看護姐姐期間檢查乳腺。查體局部偏硬，無腫物感，超聲發現兩三個＜1cm的低回聲影，鉬靶片（圖2，見封二）可見沿導管分布的砂礫樣鈣化。病理:浸潤性導管癌，大量高級別導管內癌。ER（+），PR（+），Her-2（）。腋窩淋巴結（0/21）。

圖1 可見區段分布微鈣化。

圖2 可見沿導管分布微鈣化。

病例2和病例3是一對姐妹，青年發病，非腫塊樣腫瘤，臨床表現類似，鉬靶類似，病理類似。

非腫塊樣腫瘤高級別核比例較高，ER陰性率和Her-2過表達率高于腫塊型腫瘤，但本研究這三項上兩者差異無統計學意義。

雖然非腫塊樣腫瘤多含有大量導管內癌成分，卻有較高的概率合并脈管癌栓，遠超腫塊樣乳癌。然而淋巴結轉移率卻沒有相應升高。

4 討論

非腫塊樣乳癌有很多特性，檢索文獻中卻發現，這些特性很少和非腫塊樣腫瘤直接連接，而是各種特征之間直接或間接地互相關聯。

4.1 關于年輕患者和導管內癌

Kitchen PR提出具有廣泛導管內癌成分的乳癌患者年齡較輕[1]。反之亦有人說，年輕患者的乳癌更容易有導管內癌成分[2]。而非腫塊樣腫瘤絕大部分都是導管內癌，年齡輕，正與以上2種說法印證。

Cronin[3]進行一項Meta分析，統計了2996例行保乳手術的乳腺導管內原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）病例，復發風險隨年齡升高而降低。年齡＜40歲的女性10年浸潤癌復發率16%，＞40歲復發率6.5%。21%的＜40歲的女性發現遠處轉移。保乳復發說明腫瘤切除不凈，非腫塊樣分布的腫瘤由于范圍廣，手感不明顯，邊界不易確定，極易切除不凈。

我們的患者中，非腫塊樣乳癌多見于年輕女性，多含有大量導管內癌或者全部為導管內癌成分，多脈管癌栓。

大量導管內癌成分表現為癌灶片狀蔓延，是癌灶非腫物樣發病的原因。

4.2 關于導管內癌

臨床上有時見到幾毫米的結節，是浸潤性導管癌。比如Bae MS曾報道超聲檢出的小體積乳腺癌多為病變局限的浸潤性癌[4]。有時乳腺腺體大片癌變，卻是導管原位癌。說明有些導管內癌會很快浸潤成為腫塊，有些卻趨向于長期像樹枝一樣沿導管蔓延，范圍廣大，形成非腫塊樣病變。

Shusma[5]研究彌漫性單純性導管內癌和伴有浸潤性癌的導管內癌，發現二者某些和細胞的粘附、轉移和肌上皮的侵襲有關的基因表達有所不同。那些單純性導管內癌因此不易浸潤，局限在導管內生長。這或許可以解釋導管內癌浸潤趨向不同的原因。不易浸潤的容易形成廣泛分布的非腫塊樣乳癌。

但是即便在彌漫分布的非腫塊樣的乳腺中，仍有一部分是單純原位癌，一部分是導管內癌伴浸潤甚至有脈管癌栓。如果導管內癌向浸潤癌發展是基因累積介導的結果[6]，那么在單純的導管內癌和合并浸潤癌的導管內癌之間，是存在基因的進一步差異還是只是發病早晚的問題，值得進一步探討。

4.3 關于砂礫樣鈣化

Lee MH[7]發現鉬靶可見鈣化的導管內癌79%可以被超聲檢測到，而鉬靶無鈣化的導管內癌97%可被超聲檢測到。能被超聲檢測到說明是腫塊性病變，不能檢測到的符合本文定義的非腫塊樣腫瘤。這從另一個角度告訴大家:非腫塊樣腫瘤的導管內癌容易出現鈣化，腫塊性腫瘤的導管內癌鈣化率較低。所以，鉬靶引進后，導管內癌的檢出率升高，一部分原因就是非腫塊樣隱匿的導管內癌的檢出率提高。

這種非腫塊樣乳癌多合并砂礫樣微鈣化。臨床上，砂礫樣鈣化也多提示導管內癌。可是浸潤性癌都是由導管內癌發展而來的，為什么浸潤癌會比導管內癌鈣化少？通過非腫塊樣腫瘤和腫塊樣腫瘤的對比，筆者發現，非腫塊樣腫瘤內多導管原位癌，多出現導管內鈣化，腫塊樣腫瘤導管內癌少，鈣化少。不僅支持以上說法，同時提示大家:容易合并鈣化的是長期在導管內蔓延的腫瘤。短暫的原位階段后即進展為浸潤性腫塊的導管癌鈣化少。

4.4 關于高級別核

據統計，針尖狀線樣或分支樣鈣化[8]、樹枝樣或區段分布的微鈣化多和高級別導管內癌相關，不定型鈣化和低級別導管內癌相關[9，10]，低級別導管內癌又和腫塊樣腫瘤相關[9～11]。反之，Bae 等[4]也發現超聲能檢出的乳癌（腫塊型腫瘤），低級別核較多，提示了腫塊狀腫瘤某些方面的惰性。而非腫塊樣腫瘤以高級別核多見，意味著惡性程度高。

4.5 關于ER、PR、Her-2

關于ER、PR、Her-2的生物學指標，文獻報道:超聲檢出的乳癌ER、PR陽性多見，鉬靶檢出的乳癌Her-2陽性多見；砂礫樣鈣化的乳癌ER陰性、Her-2過表達者多見；年輕患者Her-2過表達者多見[4]。筆者觀察的非腫塊樣乳癌多含砂礫樣鈣化、多見年輕患者，但ER陰性和Her-2過表達概率雖高，尚沒有統計學意義。隨著標本量擴大，不知可否得出陽性結論。

4.6 關于脈管癌栓

雖然導管內癌成分多，我們的數據卻顯示非腫塊樣乳癌，容易伴有脈管癌栓。脈管癌栓提示將來復發轉移的高危。

非腫塊樣腫瘤長期沿導管內蔓延，難以及時發現，會給浸潤和脈管癌栓形成以充足的時間。腫瘤能夠沿導管長期蔓延，說明浸透導管基底膜的能力較弱，但是一旦浸透，侵犯血管，播散能力卻很強。這或許可以解釋非腫塊樣腫瘤內脈管癌栓發生率高的現象，如典型病例2。

4.7 關于淋巴結轉移

為什么非腫塊樣腫瘤脈管癌栓發生率高，淋巴結轉移率卻不高？結合Cronin[3]的Meta分析，年輕女性的DCIS遠處轉移高于40歲以上女性。而遠處轉移多由血行轉移導致。結合非腫塊樣腫瘤多DCIS多年輕女性，我們有理由相信:脈管癌栓和淋巴結轉移發生率的不平行，也許提示非腫塊樣腫瘤容易血行轉移，腫塊型腫瘤容易淋巴轉移。需要長期隨訪。

Narod[12]認為導管內癌分不同的亞型，其中約20%的導管內癌包含一些高風險因素（年輕，黑人，ER、PR陰性，Her-2陽性，高級別核，體積＞5cm），預后差，死亡率高。這些風險因素，除了種族，和筆者總結的非腫塊樣乳癌的性質多有吻合。隨著導管內癌的檢出率升高，關于治療的爭議也隨之增多[13]。在保證切緣陰性的前提下，能保乳的多可以保乳[14]。當然，能夠保乳的，必然是腫塊狀腫瘤，這樣才能夠判斷腫瘤邊緣。

而筆者所見的非腫塊樣乳癌，雖然多含導管內癌成分，但多發年輕患者，發病隱襲，彌漫性，范圍廣，易伴癌栓，似可進一步細分為一類特殊類型的乳癌，并得到和浸潤性癌一樣積極的治療。也可將其進一步分為單純導管內癌無轉移，和有浸潤有轉移者進一步研究，找到二者差別的原因。

臨床上片狀分布的非腫塊樣乳腺癌具有某些共同特征:年輕發病，長期沿導管內蔓延，分泌性鈣化，觸診和超聲表現不典型，容易漏診誤診，容易形成脈管癌栓，提示預后可能較差。