腎素血管緊張素系統抑制劑對風濕性心臟病二尖瓣置換術患者的預后分析

黎艷芳 關天旺 傅銳斌 譚小燕 姜鑫 王柯乜 楊金明 劉城

1廣州醫科大學附屬市一人民醫院（廣州510180）；2廣州軍區廣州總醫院（廣州510180）；3廣州醫科大學（廣州510180）

風濕性心臟病（rheumatic heart disease，RHD）是由乙型溶血性鏈球菌感染后長期、反復發作的風濕性炎癥所致的心臟瓣膜損害。在低到中等收入地區和發達國家某些貧困地區，RHD 仍是導致兒童和青年勞動力致殘和心臟病死亡的主要原因［1］。RHD 最常累及二尖瓣，導致瓣膜狹窄或關閉不全。在疾病進展過程中，機體為了適應瓣膜病變引起的容量和壓力負荷改變，常伴某些激素的異常激活如腎素血管緊張素醛固酮系統（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）。RAAS的激活進一步導致左室重構（如心肌纖維化、室壁肥厚、心腔擴大）和左室功能障礙。手術干預解除瓣膜病變問題是RHD 患者的首選治療方式并能改善患者生存率。但臨床實踐中，術后仍有一部分患者有持續的左室功能障礙或進展為左室功能障礙，左室功能障礙與二尖瓣手術后患者不良預后密切相關［2］。血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）是RAAS 發揮生物學作用包括收縮血管、細胞增殖、纖維化等的活性物質。腎素血管緊張素系統抑制劑（renin angiotensin system inhibitors，RSI）包括血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管緊張素II 受體阻滯劑（angiotensin Ⅱreceptor blockers，ARB），分別阻斷血管緊張素轉換酶和血管緊張素II 受體，抑制AngⅡ收縮血管、激活醛固酮、以及促進心肌重構的作用。RSI 能否改善二尖瓣置換術患者的預后，其預后的改善是否又與RSI 對心肌重構的改善有關，目前尚無大型臨床試驗報道。因此，本文回顧分析RSI 治療對RHD 二尖瓣置換術患者死亡、因心衰住院或死亡事件和房室內徑變化的影響，為進一步改善RHD 患者預后提供臨床決策依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究符合赫爾辛基宣言對醫學研究的倫理要求，并獲得了醫院倫理委員會審批。研究對象來源于廣州心血管相關疾病隊列（Guangzhou cardiovascular disease cohort，GZCDC），納入1999年1月至2017年6月診斷為RHD 并且有二尖瓣置換術史的患者。排除如下患者：（1）同時行主動脈瓣置換術的患者；（2）嚴重肝腎功能不全的患者；（3）妊娠婦女和兒童。

1.2 方法

1.2.1 研究方法根據納入和排除標準確定入選患者后，依據電子病歷系統和門診系統獲取的用藥情況決定患者分組以及觀察開始時間。參照以往探討RSI 對瓣膜病患者預后研究對RSI 組的定義：如果患者服用RSI 持續兩個星期或以上則被定義為RSI 組，如果患者從未服用過RSI 則被定義為非RSI 組。觀察開始的時間為獲取到患者用藥情況的最早時間，隨訪截止時間為2017年12月31日。收集患者的臨床資料包括基本信息，合并疾病，NYHA 心功能分級，RHD 診治情況，合并用藥，心臟彩超指標包括左室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、右室舒張末期內徑（right ventricular end diastolic diameter，RVEDD）、左房內徑（left atrial diameter，LAD）、右房內徑（right atrial diameter，RAD）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.2.2 觀察指標主要終點指標為全因死亡，次要終點指標為因心衰住院或死亡事件和心腔內徑每年變化差值。全因死亡定義為任何原因導致的死亡。因心衰住院或死亡事件定義為觀察開始至首次因新發的心衰或加重的心衰而住院，或因心衰而死亡。心衰的判斷根據患者的心臟病病史，氣促和乏力癥狀，體液潴留表現如雙下肢水腫、肺部濕性啰音體征。以心腔內徑每年變化差值作為心肌重構的評價指標，心腔內徑每年變化差值計算方法為觀察時間內最后一次心臟彩超與最早一次心臟彩超內徑差值除于相差年限。

1.3 統計學方法分類變量以計數值和百分率表示，兩組間差異以χ2檢驗進行比較，分類有序變量應用秩和檢驗進行比較。計量資料以（）表示，兩組比較應用兩獨立樣本t檢驗。臨床終點發生與時間的關系應用Kaplan-Meier 曲線進行分析，并通過Log-rank 檢驗進行兩組間比較。把RSI和基線資料納入的變量進行Cox 回歸分析。RSI 組中，用藥時長與全因死亡和心衰住院或死亡事件的關系使用Logistic 回歸分析。P＜0.05 認為差異具有統計學意義。應用SPSS 22.0統計學軟件進行分析。

2 結果

2.1 基線資料結果研究平均隨訪時間12年，平均中位生存時間16年，無因心衰住院或死亡中位生存時間6年。共納入191例二尖瓣置換術的患者，其中177例為機械瓣置換術患者，14例為生物瓣置換術患者。使用RSI 患者96例，沒有使用RSI 患者95例。RSI組平均用藥時長（5.2±4.5）年。用藥時長與全因死亡（OR=0.967，95%CI：0.854～1.093，P=0.589）和因心衰住院或死亡事件（OR=1.022，95%CI：0.934～1.119，P=0.630）無相關性，見表1。基線資料除了高血壓患者比例、使用他汀患者比例、NYHA 心功能分級在組間分布有差異外，其余均匹配平衡，見表2。

表1 RSI 組用藥時長與患者結局的相關性分析Tab.1 Analysis of the correlation between the duration of medication and patient outcomes in RSI group

表2 RSI 組和非RSI 組患者基線特征Tab.2 Baseline characteristics of RSI group and non-RSI group 例（%）

2.2 終點指標結局

2.2.1 主要終點指標隨訪截止時177例患者獲得完整結局，14例患者失訪，其中RSI 組和非RSI組分別為6例和8例。失訪患者以最后一次隨訪時間為截止時間。隨訪截止時全因死亡事件共發生45例，RSI 組和非RSI 組分別為17例和28例；兩組患者Kaplan-Meier 生存率估計結果如圖1，Log-rank 檢驗兩組生存曲線差異有統計學意義（P=0.005），RSI 組患者生存率高于非RSI 組患者。研究檢驗效能為46%。

2.2.2 次要終點指標（1）因心衰住院或死亡事件：因心衰住院或死亡事件共發生90例，RSI 組和非RSI 組分別為40例和50例。兩組患者Kaplan-Meier 無因心衰住院或死亡事件生存率估計結果如圖2，Log-rank 檢驗兩組生存曲線差異有統計學意義（P=0.005），RSI 組患者無因心衰住院或死亡事件生存率高于非RSI 組患者。（2）心腔內徑每年變化差值：LVEDD、RVEDD、LAD、RAD 每年變化差值LVEDD/T、RVEDD/T、LAD/T、RAD/T 在兩組間差異均無統計學意義（P＞0.05）。RSI 組患者左室、右室每年內徑變化有縮小的趨勢，而非RSI 組患者左室、右室每年內徑變化有擴大的趨勢，見表3。

2.2.3 危險因素分析結果單因素分析結果顯示，女性、年齡增加、NYHA 分級增高、換瓣年限延長是患者全因死亡的危險因素，RSI 治療降低患者全因死亡風險。房顫、地高辛治療、利尿劑治療、螺內酯治療、LVEF 降低、LAD 增大、NYHA 分級增高是患者因心衰住院或死亡事件的危險因素，RSI 治療降低患者心衰死亡或住院風險。多因素Cox 回歸分析結果見表4，年齡增加和換瓣年限延長是患者全因死亡的危險因素。而使用RSI 能降低患者死亡風險，使用RSI 患者與不使用RSI 患者相比，全因死亡風險校正后的風險比（HR=0.445，95%CI：0.235～0.843，P=0.013）。地高辛治療、LAD增大、LVEF 降低是患者因心衰住院或死亡事件的危險因素，而RSI 治療能降低患者因心衰住院或死亡事件風險，使用RSI 患者與不使用RSI 患者相比，因心衰住院或死亡事件風險校正后的（HR=0.541，95%CI：0.337～0.870，P=0.011）。

圖1 RSI 組和非RSI 組患者生存分析Fig.1 Survival analysis of RSI group and non-RSI group

表3 RSI 組和非RSI 組患者心腔內徑每年變化差值表Tab.3 Annual variation of cardiac cavity diameter in RSI and non-RSI groups ±s，cm/年

表3 RSI 組和非RSI 組患者心腔內徑每年變化差值表Tab.3 Annual variation of cardiac cavity diameter in RSI and non-RSI groups ±s，cm/年

變量LVEDD/T RVEDD/T LAD/T RAD/T非RSI 組0.01±0.37 0.05±0.21-0.12±0.66-0.03±0.39 RSI 組-0.01±0.28-0.02±0.20-0.03±0.30 0.02±0.41 P 值0.755 0.055 0.329 0.471

圖2 RSI 組和非RSI 組患者無因心衰住院或死亡事件生存分析Fig.2 Survival analysis of hospitalization or death without heart failure in RSI group and non-RSI group

表4 二尖瓣置換術患者全因死亡和因心衰住院或死亡事件多因素Cox 回歸分析Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of all-cause mortality and hospitalization or death events due to heart failure in patients undergoing mitral valve replacement

3 討論

RHD 是以瓣膜損害為主要表現的心臟瓣膜病，也是低到中等收入地區主要的疾病負擔之一［1］。手術干預雖能解除瓣膜病變問題，但不能完全改善術后持續的或新發的左室重構和左室功能障礙。本文回顧分析RSI 對RHD 二尖瓣置換術患者預后的影響，以期為進一步改善RHD 患者預后提供臨床決策依據。本研究發現，RSI 治療能明顯改善RHD 二尖瓣置換術患者生存率和無因心衰住院或死亡事件生存率，但本研究中，反映心肌重構的指標（心腔內徑每年變化差值）在組間沒有達到統計學差異。

本研究是為數不多的評估RSI 對RHD 二尖瓣置換術患者預后的研究。本研究結果顯示，RSI 組患者生存率明顯高于非RSI 組患者，與以往評估RSI 治療心衰的大型臨床研究結果一致，如以ACEI開展的研究包括北斯堪地那維亞依那普利生存協作研究（CONSENSUS）、生存與心室擴大臨床研究（SAVE）、左室功能異常治療研究（SOLVD-T），和以ARB 開展的研究如氯沙坦心力衰竭生存研究（ELITE-II）、心肌梗死后心力衰竭患者纈沙坦試驗（VALIANT）、坎地沙坦心力衰竭降低死亡率和病死率試驗的替代部分（CHARM-alternative），表明RSI 能進一步改善RHD 二尖瓣置換術患者生存預后。值得注意的是，以往評估RSI 對心衰預后研究的生存曲線多在1～2年內分離，而本研究生存曲線在10年左右分離，這與一項評估RSI 對主動脈瓣置換術患者生存預后的研究結果類似［4］，考慮與如下原因有關：（1）RHD 發病年齡早，患者相對年輕，有較長的生存期［5］；（2）RHD 二尖瓣置換術后患者早中期生存預后較好，病死率低，10年病死率10%～30%［6］。RSI 治療對RHD 二尖瓣置換術患者因心衰住院或死亡事件的影響如圖2。首先，其結果顯示RSI 組患者無因心衰住院或死亡事件生存率明顯高于非RSI 組患者，表明RSI 治療能延緩RHD 二尖瓣置換術患者心衰的發生、降低患者心衰住院或死亡發生率。其次，兩組曲線1年以后開始分離，但12年以后逐漸靠近，可能原因為，到后期患者心衰進入終末階段，發展為難治性心力衰竭，即使經優化藥物積極治療，也難以改善心衰反復發作。

RSI 能通過不同途徑阻斷AngⅡ的激活，從而抑制與左室重構相關的分子改變如Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白沉著以及基質金屬蛋白酶異常激活，延緩或逆轉左室重構，進而改善左室進行性擴張和左室功能障礙［7］。本研究中，RSI 組患者左室每年內徑變化確有縮小的趨勢，但在組間沒有達到統計學差異，這與纈沙坦預防心房顫動復發研究（GISSI-AF）心臟彩超亞組結果類似［8］，可能與評估方法的局限性有關，心臟彩超測量存在主觀性，且心腔內徑每年變化差值只能反映宏觀結構改變，而不能定量評估心肌重構的微觀改變如心肌纖維化改變。因此，應進一步結合更好的方法如心臟核磁共振測量心肌纖維化評估RSI 對二尖瓣置換術患者心肌重構的影響。

本研究進一步分析了RHD 二尖瓣置換術患者死亡和因心衰住院或死亡事件的危險因素。YIU等［9］研究結果也顯示RSI 治療能降低同時行二尖瓣和主動脈瓣置換術患者心衰再入院和心血管死亡事件風險，這也進一步表明RSI 治療能使二尖瓣置換術患者獲益。此外，年齡增加和換瓣年限延長增加患者死亡風險，可能與晚期患者合并疾病和并發癥增加有關；而LAD 增大、LVEF 降低和地高辛治療與患者因心衰住院或死亡風險增加相關，其中地高辛治療是較強的預測因子，可能與地高辛的不良效應如擬交感作用和致心律失常作用有關［10］。

綜上所述，本研究發現RSI 治療能明顯改善RHD 二尖瓣置換術患者生存預后，降低患者全因死亡和因心衰住院或死亡事件風險，為進一步改善RHD 二尖瓣置換術患者預后提供了臨床決策依據。但本研究也存在一定的局限，如研究設計為非隨機對照回顧性研究，檢驗效能為46%，有因樣本選擇和樣本量小所致偏移的可能，其結果和結論還有待大樣本隨機對照研究進一步驗證。