血小板計(jì)數(shù)對慢性重型肝炎患者人工肝支持系統(tǒng)療效的危險(xiǎn)因素分析

肖昆 葛善飛 劉威 胡飄萍 黃雯 樂愛平

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院1輸血科，2感染科（南昌330006）

慢性重型肝炎（chronic severe hepatitis，CSH）是重型肝炎最常見的臨床分型，占重型肝炎的88.5%，患者以病情重、發(fā)展快、來勢兇險(xiǎn)為疾病特點(diǎn)，如未得到及時(shí)救治，預(yù)后極差［1-4］。人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system，ALSS）可有效改善患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境、減輕患者肝臟負(fù)擔(dān)，是救治CSH 患者的重要手段之一［5-7］。CSH 患者在進(jìn)行ALSS 治療前常因感染、血小板生成素減少及脾功能亢進(jìn)等原因伴有不同程度的血小板（platelet，PLT）減少［8］，而PLT 減少是否影響CSH 患者ALSS療效目前尚不明確。筆者對本院感染科住院治療的136例CSH 患者作了回顧性研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象利用本院自行開發(fā)的臨床用血管理與評價(jià)信息系統(tǒng)，檢索2015年4月至2017年5月在本院感染科住院期間行ALSS 治療CSH 患者病歷資料，CSH 診斷符合肝功能衰竭診治指南（2012年版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)本院確診的CSH 患者，住院期間至少做了1次ALSS 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院時(shí)間＜72 h（住院時(shí)間太短無法準(zhǔn)確比較臨床療效）；ALSS 治療前的血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能資料不全（資料不全無法比較實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果）；住院期間做了兩種ALSS 治療者（會(huì)干擾不同ALSS 治療方式對療效的影響）。本研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 治療方案

1.2.1 內(nèi)科綜合治療患者入院后均按CSH 行常規(guī)檢查、護(hù)理和內(nèi)科綜合治療，同時(shí)補(bǔ)充人血白蛋白、冰凍血漿、維生素，維持水和電解質(zhì)平衡，積極防治腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥［9］。

1.2.2 ALSS 治療本院ALSS 治療方式包括血漿置換（plasma exchange，PE）和PE 聯(lián)合血漿膽紅素吸附（plasma bilirubin adsorption，PBA）。（1）PE：患者經(jīng)股靜脈置管，術(shù)中應(yīng)用低分子肝素抗凝，全程進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，密切觀察跨膜壓、動(dòng)靜脈壓及病情變化，置換液采用冰凍血漿，每次使用2 000～3 000 mL 冰凍血漿，治療時(shí)間60～120 min/次；（2）PE + PBA：方法同PE，但每次僅使用1 400～1 600 mL 冰凍血漿，之后行PBA，達(dá)到目標(biāo)血漿灌流量（4～6 L）后撤掉血漿膽紅素吸附器，治療時(shí)間120～240 min/次。

1.3 ALSS 療效判定標(biāo)準(zhǔn)患者均按文獻(xiàn)［9］方法對ALSS 治療結(jié)束后的療效進(jìn)行評價(jià)：（1）治療有效：ALSS 治療后乏力、納差、腹脹等癥狀明顯改善，腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎并發(fā)癥得到較好控制，血清總膽紅素下降至正常5 倍以下，凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activityprothrombintime activity，PTA）＞40%；（2）治療無效：ALSS 治療后，臨床或生化指標(biāo)達(dá)不到上述情況或病情繼續(xù)加重，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥、轉(zhuǎn)外科行肝移植、死亡或病情惡化放棄治療自動(dòng)出院者。

1.4 病例資料分組研究者設(shè)計(jì)臨床病例資料信息表，通過查閱電子病歷收集觀察指標(biāo)；以ALSS治療是否有效分為觀察組（治療有效者，n=61）和對照組（治療無效者，n=75）；所有ALSS 治療用的冰凍血漿均由江西省血液中心提供，為200 mL 全血制備成100 mL 冰凍血漿。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床基本信息性別、年齡、體質(zhì)量、起病時(shí)間、住院時(shí)間、壓瘡危險(xiǎn)因素評分、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分、ALSS 治療方式（PE 或PE+PBA）及治療次數(shù)。

1.5.2 是否出現(xiàn)并發(fā)癥腹水、肝性腦病、肝腎綜合征及自發(fā)性腹膜炎。

1.5.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（1）血常規(guī)檢查結(jié)果：ALSS 治療前白細(xì)胞（white blood count，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）及PLT 計(jì)數(shù)；（2）凝血功能檢查結(jié)果：ALSS 治療前凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、部分活化凝血酶原時(shí)間（partial activation of prothrombin time，APTT）、國際標(biāo)準(zhǔn)比率（Internationalstandard ratio，INR）、PTA；（3）肝腎功能檢查結(jié)果：ALSS 治療前總膽紅素、直接膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanineaminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartatetransaminase，AST）、肌酐及尿素氮。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，以或中位數(shù)（四分位數(shù)）表示；計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)理論頻數(shù)小于5，改用Fisher確切概率法；用Logistic 單因素回歸篩選影響CSH 患者ALSS 療效的危險(xiǎn)因素，并采用stepwise 對危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic 多因素回歸分析得出獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床基本資料分析本研究共篩選納入研究對象136例，其中乙肝病毒感染114例，慢性酒精性肝損害22例；男120例，女16例，年齡21～73歲，平均（45.6±11.9）歲；共計(jì)ALSS 治療235次。根據(jù)治療有效與無效進(jìn)行分組，其中觀察組納入61例，對照組納入75例，見圖1。

圖1 納入研究的CSH 患者病例篩選過程Fig.1 Case selection process for CSH patients enrolled in the study

2.2 兩組患者臨床基本資料比較兩組患者年齡、起病時(shí)間、住院時(shí)間、壓瘡危險(xiǎn)因素評分、MELD 評分、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎、WBC、Hb、PLT、PT、APTT、INR、PTA、肌酐差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者性別、體質(zhì)量、ALSS 治療方式、ALSS 治療次數(shù)、總膽紅素、直接膽紅素、ALT、AST和尿素氮差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 納入研究CSH 患者臨床基本資料比較Tab.1 Comparison of basic clinical data of CSH patients enrolled in the study（n=136）

2.3 Logistic 單因素回歸分析對觀察指標(biāo)進(jìn)行Logistic 單因素回歸分析，結(jié)果顯示年齡、壓瘡危險(xiǎn)因素評分、MELD 評分、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎及WBC、PLT、PT、APTT、INR、PTA 及肌酐均為影響CSH 患者ALSS 療效的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而性別、體質(zhì)量、起病時(shí)間、ALSS治療方式、ALSS 治療次數(shù)、Hb、總膽紅素、直接膽紅素、ALT、AST、尿素氮均為非危險(xiǎn)因素（P＞0.05），見表2。

2.4 Logistic 多因素回歸分析采用stepwise 對危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic 多因素回歸分析，結(jié)果顯示MELD 評分、肝性腦病與PLT 計(jì)數(shù)均為CSH 患者ALSS 療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表2 Logistic 單因素回歸分析Tab.2 Logistic univariate regression analysis

表3 Logistic 多因素回歸分析Tab.3 Logisticmultivariate regression analysis

3 討論

CSH 在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝細(xì)胞大量壞死，造成代謝紊亂和毒性物質(zhì)積聚，從而影響肝臟再生與修復(fù)。患者病情重，內(nèi)科綜合治療效果較差，而ALSS 治療可有效改善CSH 患者臨床癥狀，為肝功能恢復(fù)及肝組織再生創(chuàng)造條件［10］。CSH 患者在進(jìn)行ALSS 治療前常伴有不同程度的PLT 減少，而進(jìn)行ALSS 治療后因體外循環(huán)血細(xì)胞和人工管道廣泛接觸以及機(jī)械外力擠壓等作用，使得PLT 進(jìn)一步減少［6］。目前已知與CSH 患者ALSS 療效相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括MELD 評分、PTA、肝性腦病、肝腎綜合征及自發(fā)性腹膜炎等［11］。本研究通過對136例CSH 患者的臨床基本資料分析顯示，觀察組PLT ≤50×109/L 患者例數(shù)明顯少于對照組（3.2%vs.32.0%），而PLT ＞50 × 109/L 患者例數(shù)明顯多于對照組（96.8%vs.68.0%）見表1，提示PLT計(jì)數(shù)可能也是影響CSH 患者ALSS 療效的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

本研究亦對136例CSH 患者的臨床觀察指標(biāo)通過Logistic 單因素回歸篩選出影響CSH 患者ALSS 療效的危險(xiǎn)因素，再采用stepwise 對危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic 多因素回歸分析顯示PTA、肝腎綜合征和自發(fā)性腹膜炎等是CSH 患者ALSS 療效的非獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＞0.05），這與陳茹等［12］認(rèn)為PTA 越低、并發(fā)肝腎綜合征和自發(fā)性腹膜炎會(huì)影響CSH 患者ALSS 療效的觀點(diǎn)不符，究其原因可能與該研究者僅做了單因素未進(jìn)行多因素分析，且納入研究的病例數(shù)偏少有關(guān)（該研究納入的病例數(shù)僅81例）。

本研究發(fā)現(xiàn)MELD 評分為CSH 患者ALSS 療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），提示高M(jìn)ELD 評分的CSH 患者ALSS 療效差于低MELD 評分者，這與QIN等［13］認(rèn)為MELD 評分能較準(zhǔn)確預(yù)測CSH 患者短期臨床預(yù)后的觀點(diǎn)相似。肝性腦病同為CSH 患者ALSS 療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與PANG等［14］文獻(xiàn)報(bào)道一致，說明早期防治肝性腦病是決定ALSS治療CSH 患者是否有效的關(guān)鍵。肝功能衰竭診治指南（2012年版）［9］雖提到CSH 患者PLT ＞50 ×109/L 行ALSS 治療為宜，但并未闡述其ALSS 療效是否優(yōu)于PLT≤50 × 109/L 者，而PLT 計(jì)數(shù)為CSH患者ALSS 療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是本次研究一個(gè)發(fā)現(xiàn)，其回歸系數(shù)和相對危險(xiǎn)度（B=-2.993，OR=0.056）（表3）證實(shí)PLT 計(jì)數(shù)高低與CSH 患者ALSS 療效密切相關(guān)，早期對PLT 計(jì)數(shù)偏低患者進(jìn)行有效干預(yù)可顯著提高ALSS 療效，這一機(jī)制可能與CSH 患者PLT 計(jì)數(shù)高低與肝臟受損程度有關(guān)［15］。

綜上所述，筆者通過對136例CSH 患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析（患者臨床基本資料分析、Logistic 回歸分析），證實(shí)MELD 評分、肝性腦病和PLT 計(jì)數(shù)均為CSH 患者ALSS 療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，臨床醫(yī)生對PLT 計(jì)數(shù)偏低（PLT ≤50 × 109/L）的CSH 患者進(jìn)行ALSS 治療前及時(shí)提高PLT 計(jì)數(shù)（使PLT ＞50 × 109/L）有助于其臨床預(yù)后轉(zhuǎn)歸。由于本次研究只是做了回顧性分析，下一步筆者將進(jìn)行多中心前瞻性隊(duì)列研究來進(jìn)一步驗(yàn)證本次研究的結(jié)果。