甲磺酸阿帕替尼在晚期結直腸癌標準二線治療失敗后三線治療的療效、安全性及療效預測分析

楊冬陽 位俊敏 馬冬 李子俊1，

1南方醫科大學第二臨床醫學院（廣州510282）；廣東省人民醫院/廣東省醫學科學院2腫瘤中心胃腸腫瘤內科，3消化內科（廣州510080）

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是第三大常見的惡性腫瘤，全球每年新發病患者約120萬例［1］。以5FU 類為基礎的雙藥聯合化療或聯合靶向藥物是晚期結直腸癌的標準治療方案，晚期結直腸癌患者的生存期有了很大提高，中位生存期近2～3年［2-3］。抗腫瘤血管生成藥物在轉移性結直腸癌的使用已取得長足進步［4-7］，抗腫瘤抗血管生成藥物在晚期腸癌的治療雖有獲益，因該類藥物在抗腫瘤治療中缺乏特異生物學標志物，無法預測療效［8］，使得療效受限，在單藥瑞戈非尼三線治療表現尤為明顯［4，9］。需進一步探索和尋找可能的預測抗血管治療藥物療效因素指導治療，期望能使晚期結直腸癌患者取得更好療效及預后。

甲磺酸阿帕替尼是國產一種小分子血管內皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）［10-11］。目前在腸癌僅有少數研究中提示甲磺酸阿帕替尼在晚期結直腸癌有療效獲益及可控的毒性［12］，我科報道的晚期結直腸癌患者三線甲磺酸阿帕替尼治療治療亦觀察到療效獲益趨勢，已作為ESMO Asia 2017 Poster展出，目前對于甲磺酸阿帕替尼抗血管生成抑制劑療效的預測因素尚無報道。因此，本研究進一步對2015年至2018年30例標準二線治療失敗的晚期結直腸癌患者，應用甲磺酸阿帕替尼片作為三線治療回顧性分析，進一步評價治療效果，對可能影響甲磺酸阿帕替尼治療療效的因素進行檢測分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2015年5月至2018年3月在我院確診結直腸腺癌患者30例，均為IV 期患者，入選標準：年齡≥18歲；組織學或細胞學證據證實為腺癌；不能手術的轉移性結直腸腺癌患者；既往曾接受過二線標準化療（標準化療方案中須用過氟尿嘧啶類、伊立替康和奧沙利鉑）治療失敗或不耐受，根據RECIST1.1 標準，患者至少具有一個可測量徑線的靶病灶；能夠口服藥物；ECOG 評分0～1 分。排除標準：已證實對甲磺酸阿帕替尼過敏者；患有高血壓且經降壓藥物治療無法降至正常范圍者，有嚴重心、肺、肝、腎疾患；具有影響口服藥物的多種因素（如無法吞咽、惡心、嘔吐、慢性腹瀉和腸梗阻等）；具有明確的胃腸道出血傾向的患者，伴有中樞神經系統轉移的患者；懷孕或哺乳期婦女；5年內患有其他惡性腫瘤的患者。最終，納入30例患者（女14例，男16例），中位年齡61歲，＜60歲19例，≥60歲11例；左半結腸癌22例，右半結腸癌8例，CEA＜25 ng/mL 8例，≥25 ng/mL 22例；CerB2-～+ 12例，++～+++18例；Ki-67：＜50%3例，≥50%27例；KRAS 基因野生型18例，突變型12例；單發生肝轉移3例，單肺轉移5例。

1.2 治療方案設計已經通過篩選的二線化療后不可耐受及失敗的患者，應用甲磺酸阿帕替尼片500 mg 每天1次，28 d 為一個給藥周期。發生完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和病情穩定（SD）的患者繼續給藥直至疾病進展。不可耐受毒性或患者要求停藥或病情進展（PD）的患者則終止給藥。根據不良反應程度可調整劑量至250 mg，qd；血液學毒性達到3 級允許進行劑量暫停及劑量下調；非血液學毒性達到2 級允許進行劑量暫停及劑量下調；劑量下調后，不得回調到上一水平。受試者最多允許進行1次劑量調整，即下調到250 mg 劑量水平后，不允許繼續進行劑量調整。

1.3 臨床觀察及療效評價每8 周進行CT 療效評估，直至疾病進展。采用美國國立癌癥研究所的RECIST 標準（response evaluation criteria in solid tumors）進行療效評價：完全緩解：CR；部分緩解：PR；穩定：SD；進展：PD。檢測各項臨床血生化指標，組織病理、免疫組化、基因表達等。藥物毒性評價標準采用美國國立癌癥研究所的藥物毒性評價標準，統計Ⅰ-Ⅳ度骨髓抑制、肝腎功能損害、足綜合征等發生率。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0 軟件統計分析，Kaplan-Meier 生存曲線分析患者中位無進展生存期（progression free survival，PFS）與中位總生存期（overall survival，OS）、OS，評價結直腸癌患者臨床病理學因素與患者療效的關系，比較采用對數秩檢驗進行亞組分析，探討各種因素對甲磺酸阿帕替尼治療的療效預測影響和關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療結果從2015年5月隨訪至2018年9月，共7例患者生存，23例患者死亡，中位PFS 4.3個月（圖1）中位OS 為8.1個月，1年生存率為26.1%，2年生存率為8.7%（圖2），ORR客觀緩解率為16.7%，DCR 疾病控制率為60%，PR 為5例，占16.7%，SD13例占43.3%，PD 12例，占40%。血小板減少、血白細胞減少、口腔黏膜炎、貧血、轉氨酶升高、手足綜合征、蛋白尿等不良事件嚴重程度多為Ⅰ或Ⅱ度。3例Ⅲ～Ⅳ度高血壓（10%），2例Ⅲ～Ⅳ度蛋白尿（6.6%），3例Ⅲ～Ⅳ度手足綜合征（10%）。2例Ⅲ或Ⅳ度血液不良事件（6.6%），見表1。

圖1 30例患者PFSFig.1 PFS of 30 patients

圖2 30例患者OSFig.2 OS of 30 patients

表1 30例患者不良反應表Tab.1 Adverse reactions of 30 patients 例（%）

2.2 結腸直腸癌患者甲磺酸阿帕替尼治療療效預測相關因素分析對甲磺酸阿帕替尼三線治療結腸癌患者進行PFS 單因素相關分析（表2），結果提示PFS 與血CEA、組織CerB2和Ki-67 密切相關，差異有統計學意義（P＜0.05），與性別、年齡、腫瘤原發部位、是否肝轉移、肺轉移、KRAS 基因突變、p53和CA199等臨床病理學因素比較差異無統計學意義（P＞0.05）。Kaplan-Meier法單因素分析顯示CEA［（＜25 ng/mL）vs.≥（25 ng/mL）］的PFS 差異有統計學意義（P＜0.05，圖3）。CerB2［（++～+++）vs.（-～+）］PFS 差異有統計學意義（P＜0.05，圖4），Ki-67［（＜50%）vs.（≥50%）］與甲磺酸阿帕替尼療效有密切關系（P＜0.05，圖5）。

圖3 CEA 不同的患者的無進展生存曲線Fig.3 Progressive-free survival curves with different CEA

圖4 CerB2 不同的患者的無進展生存期曲線Fig.4 Progressive-free survival curves for for patients different patients with CerB2

3 討論

現階段隨著腫瘤病理生物機制研究的深入，腫瘤的治療已進入分子靶向治療時代［13］，研究證實腫瘤的生長和轉移依賴于血管生成，腫瘤血管生成、腫瘤生長及轉移的關鍵因素是血管內皮生長因子（VEGF）信號通路的激活［14］，VEGF 在結直腸癌中的表達與腫瘤的早期復發、轉移和預后密切相關［15］。抗腫瘤血管生成藥物已經成為治療晚期結直腸癌患者最有效的手段之一，使得該類藥物在腸癌治療中取得良好獲益［4-7］，目前抗腫瘤血管生成藥物主要包括大分子抗體如阿柏西普、貝伐珠單抗等；小分子酪氨酸激酶抑制劑主要有瑞格菲尼是轉移性結直腸癌標準的三線治療抗腫瘤血管生成藥物［4，9］。但該類藥物現階段缺乏有效可監測療效預測的生物學標志物［8］，使得療效受限，無法達到預期療效，準確的療效預測因素顯得尤為要。因瑞格菲尼2017年才在國內上市，受到醫保、價格等影響使用受限，且當時國內尚無三線抗血管小分子酪氨酸激酶抑制劑類藥物，需探索和尋找可能的新的抗血管類藥物及探索預測抗血管治療藥物療效因素指導治療。

表2 甲磺酸阿帕替尼治療后患者PFS 影響因素的Kaplan-Meier 法單因素分析Tab.2 Kaplan-Meier single factor analysis of influencing factors of PFS in patients after apatinib treatment

圖5 Ki-67 不同的患者的無進展生存期曲線Fig.5 Progressive-free survival curves for different Ki-67 patients

甲磺酸阿帕替尼具有高度選擇性結合并抑制VEGFR-2，阻斷下游信號，抑制VEGF 介導的內皮細胞的遷移和增殖，抑制新生血管形成的特點，使得該藥在抗血管生成和抗腫瘤活性表現良好［16］，目前甲磺酸阿帕替尼I 期和II 期試驗在多個實體瘤如胃癌、乳腺癌和非小細胞肺癌等提示有良好的抗腫瘤活性和可控的毒性［12，17-19］。晚期胃癌Ⅲ期臨床試驗提示甲磺酸阿帕替尼治療對比安慰劑組體現更高的疾病控制率、中位生存期延長，死亡風險降低；不良反應的發生率和類型類似于同類型藥物，通過調整劑量及對癥處理，多數不良反應可控制改善及逆轉［20］。因此2014年11月甲磺酸阿帕替尼已被中國食品藥品監督管理局（CFDA）批準用于晚期胃癌或食管胃交界腺癌的治療。結合既往有限研究提示甲磺酸阿帕替尼在晚期結直腸癌有獲益及可控的毒性［12］，及我科在2015年開始對晚期結直腸癌二線治療失敗后甲磺酸阿帕替尼治療的探索提示潛在療效，且目前甲磺酸阿帕替尼在腸癌三線治療可能的療效預測因素尚無報道的現狀，筆者進一步對標準二線治療失敗的晚期結直腸癌患者，應用甲磺酸阿帕替尼片作為三線治療，進一步評價臨床療效及安全性，對可能影響甲磺酸阿帕替尼療效因素進行分析。

本研究分析顯示，30例患者隨訪至2018年9月，中位PFS 達到4.3個月，中位OS 為8.1個月，其中PR 為5例，占16.7%，SD 13例占43.3%，PD 12例，占40%，1年生存率為26.1%，2年生存率為8.7%，甲磺酸阿帕替尼在使用5個月后評價趨于穩定，這些數據提示結直腸癌患者三線治療使用甲磺酸阿帕替尼治療有獲益趨勢，目前治療的療效似乎優于或至少不亞于以前涉及單藥抗腫瘤血管生成抑制劑治療的研究報道［5-6］，如TOURNIGAND等［21］在貝伐單抗Ⅲ期實驗、瑞戈非尼在結直腸癌三線治療的報道。對于甲磺酸阿帕替尼治療的安全性，常見的不良事件是手足綜合征，蛋白尿和高血壓，不良反應如骨髓抑制、黏膜炎、疲勞等嚴重程度多為Ⅰ或Ⅱ度，這與甲磺酸阿帕替尼治療胃癌和三陰性乳腺癌的研究報類似［18-19］，多數不良反應可通過藥物或調整藥物劑量得到控制及改善。

腫瘤的發生發展是復雜及多變的，單藥抗腫瘤血管生成藥物治療有效率偏低，療效受限是需探索及尋求解決的熱點。目前認為腫瘤血管形成發展的異質性、信號通路改變、促血管生成因子異常表達強化、免疫微環境的異常、炎性細胞的浸潤以及腫瘤細胞環境灌注異常乏氧等是影響抗腫瘤血管生成藥物療效、預后的因素［22-23］。現階段主要問題和挑戰是探尋影響抗血管生成藥物治療相關的生物標志物，尋找預測臨床療效的因素。筆者對甲磺酸阿帕替尼三線治療結腸癌患者療效與免疫組化、腫瘤標志物等分析發現CEA、CerB2和Ki-67 密切相關，甲磺酸阿帕替尼治療與其他臨床病理因素如性別、年齡、腫瘤原發部位、轉移部位、KRAS 基因突變、p53和CA199 無關。分析發現癌胚抗原CEA ≤25 ng/mL 對比＞25 ng/mL的患者，Ki-67＞50%對比≤50%的患者，CerB2++ 以上的患者對比CerB1+以下的患者甲磺酸阿帕替尼治療療效有密切關系，提示低CEA 值、CerB2++以上、Ki-67＞50%的患者從甲磺酸阿帕替尼治療中有獲益的趨勢，因檢查條件及例數受限，迫切需后續擴大樣本、進一步完善聯合免疫組化、腫瘤指標及基因檢查研究進一步進行論證。

綜上所述，根據目前得出來的結果，甲磺酸阿帕替尼在晚期結直腸癌三線治療有改善療效及延長生存趨勢，且不良反應可控，CEA、CerB2、Ki-67 與療效密切相關，低CEA 值、CerB2++以上、Ki-67＞50%的晚期結直腸癌患者甲磺酸阿帕替尼治療有潛在療效獲益，由于本研究是單中心回顧性研究，病例數少，需進一步擴大樣本量，進行前瞻性的研究驗證。