雙骨三子膠囊聯合塞來昔布治療膝骨關節炎35例臨床觀察

何小宇1 賴許肖 鐘春月

1.廣州市番禺區中醫院，廣東 廣州 511400；2.廣州市番禺區中心血站，廣東 廣州 511400

骨關節炎(Osteoarthritis，OA)是最常見的一類關節炎[1]。膝關節OA是造成致殘、機體功能受限和醫療保健增加的主要原因[2]，而對老年人的影響最為突出[3]。現在認為，關節炎癥不僅引起OA臨床癥狀的疼痛和僵硬，而且還可導致結構性損傷，包括軟骨退化[4-5]。常用止痛藥如非甾體抗炎藥(NSAIDS)通常用于治療OA[6-7]，但這些藥物潛在的嚴重不良反應限制了其長期應用。盡管選擇性NSAIDS如塞來昔布降低了胃腸道副反應[8]，但仍有相當一部分患者治療反應不佳。鑒于常規治療的局限性，OA患者通常接受補充和替代醫學如中醫藥治療[9-10]。然而，中醫藥治療OA功效的科學依據還需要進一步研究證實。本課題目的在于觀察雙骨三子膠囊聯合塞來昔布治療膝骨關節炎患者的療效及對其血清細胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2017年3月間在番禺區中醫院門診符合入選標準的OA患者70例，將其隨機分為對照組與治療組各35例，兩組患者在年齡、性別、病程、性別比、病程、體重指數(BMI)及基線骨關節炎指數(WOMAC)和膝關節疼痛評分(VAS)評價方面差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較 (n=35)

1.2 診斷標準 符合符合美國風濕病學會膝關節OA診斷標準[11]；無嚴重合并疾病，無已知的藥物過敏，愿意給予書面知情同意書和意愿參與。本研究經過本院倫理委員會批準并經過患者知情同意。

1.3 排除標準 1月內服用過非甾體抗炎藥(NSAIDS)、類固醇激素、氨基葡萄糖、透明質酸鈉等，合并嚴重胃腸道疾患如活動性消化性潰瘍、嚴重的心血管疾病、其他自身免疫性疾病、感染或腫瘤性疾病。

1.4 治療方法 對照組口服塞來昔布膠囊(西樂葆，規格：0.2 g×6粒/盒，輝瑞制藥有限公司) 1粒/次，1次/d。治療組在對照組基礎上口服雙骨三子膠囊[山西邁迪制藥有限公司，規格：0.3 g×12粒×2板/盒，成分：土鱉蟲、骨碎補、自然銅(煅)、黃芪、當歸、血竭、大黃、乳香(制)、沒藥(制)、狗骨、韭菜子、甜瓜子、黃瓜子]3粒/次，3次/d。兩組均持續治療4周。

1.5 觀察指標及療效判定 兩組治療后第2周和第4周評估WOMAC評分和膝關節疼痛VAS評分[12-13]。WOMAC評分是衛生專業標準化問卷集，用于評估膝關節OA患者的狀況，包括關節疼痛(得分范圍0～20)、僵硬(得分范圍為0～8)、軀體功能(得分范圍為0～68)三個方面。VAS評分為0 mm(無疼痛)至100 mm(疼痛最嚴重)。

1.6 安全性評價 記錄所有受試者每次訪問期間治療期間的不良事件。安全性將通過對所有受試者的以下測試進行評估：體格檢查(溫度、呼吸、心率、血壓、身高和體重)，血細胞計數，尿常規分析，糞便檢查和隱血試驗，肝功能(ALT、AST)，堿性磷酸酶(ALP)，血清總膽紅素(STB)，腎功能(肌酐Cr)和心電圖(ECG)。

1.7 血清標本的采集和檢測 所有患者治療結束時均抽取空腹靜脈血5 mL，立即離心，留取上清液分裝于Eppendorf管中，置-80 ℃冰箱保存待測。采用酶聯免疫吸附法(ELISA，試劑盒購自RD System公司)檢測血清細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13水平。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后第2周和第4周評估WOMAC評分和膝關節疼痛VAS評分。依據WOMAC和VAS指標，盡管治療組和對照組在第2周時無明顯差異，但在第4周治療終點時發現治療組在改善WOMAC疼痛評分和軀體功能以及膝關節疼痛評分VAS方面均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療4周臨床療效比較 (分，

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 安全性比較 兩組均無嚴重不良事件發生，觀察到的不良事件包括惡心、腹脹、食欲不振、腹瀉和一過性皮疹，經對癥處理后均完全改善。治療組不良反應總發生率為16.7%，對照組為13.3%，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 兩組細胞因子水平比較 為進一步研究雙骨三子膠囊對血清細胞因子可能的影響，筆者測定了兩組治療4周后患者血清細胞因子水平。結果發現：治療組血清細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。結果提示雙骨三子膠囊可能通過抑制細胞因子產生治療作用。見表3。

表3兩組細胞因子水平比較

組別例數IL-1βIL-6TNF-αMMP-13對照組3548.75±8.1072.31±11.3461.26±10.3963.84±11.35治療組3524.13±6.31?37.95±10.19?29.12±9.24?32.17±10.79?

注：與對照組比較，*P<0.05。

3 討論

骨關節炎作為一種老年病，在臨床上可選擇的有效藥物很少，而中醫藥在治療方面可能存在很大的潛力。雙骨三子膠囊是臨床上經常使用的中成藥，具有活血散瘀，消腫止痛的作用，副作用少。研究結果顯示治療4周后治療組WOMAC和VAS指標優于對照組，兩組有統計學差異(P<0.05)。兩組均沒有發現嚴重不良事件。治療組血清細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13水平顯著低于對照組(P<0.05)。這些數據說明雙骨三子膠囊聯合塞來昔布膠囊治療膝骨關節炎療效優于單用塞來昔布膠囊，安全性好，且可有效抑制血清細胞因子水平。根據本研究結果，筆者推薦雙骨三子膠囊作為治療膝關節OA的輔助藥物。

過去研究一致認為OA是一種退行性病變，而近年來利用MRI、超聲、組織化學和生物標志物的研究資料顯示炎癥及炎癥細胞因子在OA中起重要作用，這是對OA發病機制認識的重大轉變[14]。多種細胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13都是機體免疫系統調節骨代謝的主要介質，炎癥細胞因子刺激脂肪細胞合成神經肽，如物質P和神經生長因子，對調節軟骨體內平衡至關重要，也是引起OA疼痛的主要因素[15]。IL-1β除了引起基底膜細胞外基質合成減少還會誘導金屬蛋白酶(MMPs)合成，如MMP-13，其對軟骨成分具有破壞作用[16]。在關節細胞中，IL-1β能夠以自分泌的方式誘導其自身的分泌，以刺激其他細胞因子的合成，例如TNFα，IL-6等因子[17]。IL-1β協同TNF-α誘導iNOS，COX-2和PGE2合成，參與OA炎癥反應，引起軟骨基質破壞[18-19]。MMP-13在OA中促進軟骨和骨骼中II型膠原蛋白降解，導致軟骨細胞破壞，最終導致OA病情的進展，而MMP-13抑制劑治療OA已經處于臨床試驗階段[20]。因此，IL-1β、IL-6、TNF-α和 MMP-13等細胞因子已經作為OA 治療研究的重要靶點。本研究發現治療組血清細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和 MMP-13水平顯著低于對照組，這些結果提示雙骨三子膠囊可能通過抑制炎癥細胞因子起治療作用。

塞來昔布是特異性地抑制環氧化酶-2(COX-2)的新型化合物：炎癥刺激可誘導COX-2生成，因而導致炎性介質的合成和聚積，引起炎癥和疼痛，塞來昔布可通過抑制COX-2阻止炎性前列腺素類物質的產生，起到抗炎止痛的作用[21]。

既往對雙骨三子膠囊聯合補腎健骨膠囊治療骨質疏松性骨折的臨床療效研究表明，雙骨三子膠囊治療骨質疏松性骨折能促進骨折的愈合，縮短骨折愈合時間，增加骨密度，減輕疼痛，并能調節患者ALP、BGP、BMP-2水平[22]。本次研究表明，雙骨三子膠囊在人體中是安全的，耐受性良好，聯合塞來昔布治療沒有引起任何嚴重的不良事件。盡管通過筆者研究證實雙骨三子膠囊在OA中的抗炎止痛作用，但仍然需要更深入的研究來評估中藥治療OA的療效。