30例血栓性血小板減少性紫癜臨床分析

趙麗東 楊林花

(山西醫科大學第二醫院血液科， 太原 030001)

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一種少見的血栓性微血管病，發病率約為3.7/100萬，發病年齡多為10～40歲，女性較多見，男女比例約1∶2[1]。該病臨床表現多樣，以微血管病性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia，MAHA)、血小板減少為主要特征，伴或不伴神經系統癥狀、發熱、腎損害，起病急驟，未及時治療患

者的病死率可達90%[2]，而血漿置換(plasma exchange，PE)的應用，將TTP患者的病死率降至10%～20%，提高了TTP患者的生存率。

因此臨床上如何正確進行早期診斷、選擇合適的治療方案等值得深入探討。本文回顧性分析了30例TTP患者的臨床表現、實驗室結果、治療及預后，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集2012年4月至2018年12月山西醫科大學第二醫院收治的30例TTP患者，其中，男性14例，女性16例，男女比例為1∶1.14，年齡20～78歲，平均年齡(51.33±14.88)歲。所有患者診斷均符合2012年版血栓性血小板減少性紫癜診斷與治療中國專家共識標準[2]。

1.2 實驗室檢查

收集患者血常規包括白細胞(white blood cell，WBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，PLT)、網織紅細胞(reticulocyte，RET)，尿常規包括尿蛋白、尿潛血，生物化學指標包括總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin，IBIL)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、尿素氮(urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)以及外周血破碎紅細胞、Coombs試驗、風濕性疾病篩查、血管性血友病因子裂解蛋白酶(a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1-motifs 13, ADAMTS13)活性檢測、頭顱電子計算機斷層掃描(computed tomography， CT)/磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)等臨床資料。

1.3 療效評價

依據文獻[3]進行療效判定，治療反應的定義是血小板計數≥150×109/L持續2 d，持久的治療反應是停止血漿置換后血小板計數穩定超過30 d；加重為出現治療反應后30 d內血小板下降；復發為出現治療反應30 d后血小板下降；難治為28 d內未達到治療反應，或60天內未出現持久的治療反應。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床特征

所有TTP患者均急性起病，其中7例患者合并風濕免疫性疾病，4例患者合并乙肝、丙肝病毒感染，1例患者合并妊娠，1例患者合并藥物過敏及癲癇家族史。

在疾病診斷治療過程中，17例(57%)患者表現為三聯征(MAHA、血小板減少、神經系統癥狀)，其中三聯征合并發熱者6例，三聯征合并腎功能損傷者6例，11例(37%)患者表現為五聯征(三聯征、發熱、腎功能損傷)，1例患者表現為MAHA、血小板減少、腎功能損傷，1例患者表現為MAHA、血小板減少、腎功能損傷、發熱，28例(93%)患者出現中樞神經系統癥狀，19例(63%)患者出現發熱，9例(30%)患者出現急性腎衰竭。

2.2 實驗室檢查

30例患者WBC(9.82±5.32)×109/L，Hb(77.28±20.34)g/L，PLT(13.52±13.87)×109/L，26例患者RET(0.096±0.062)，29例患者TBIL(52.94±37.65)μmol/L，DBIL(9.87±7.62)μmol/L，IBIL(43.11±30.42)μmol/L，尿素氮(9.82±5.92)mmol/L，肌酐(115.66±96.63)μmol/L，LDH(1 233.34±717.11)U/L。28例患者行尿常規檢查，其中尿蛋白陽性者13例，尿潛血陽性者23例。21例患者行外周血涂片，2例未見紅細胞碎片，余患者均可見紅細胞畸形及碎片。20例患者行Coombs試驗，2例陽性，18例陰性。23例患者行自身抗體檢測，11例陰性，12例自身抗體陽性。27例患者行頭顱CT/MRI檢查，16例患者未見明顯異常，11例患者可見不同程度的缺血梗死灶。14例患者行ADAMTS13活性檢測，4例患者ADAMTS13活性100%，余患者ADAMTS13活性均不同程度降低伴抑制物陽性。

2.3 治療及轉歸

30例TTP患者中，采用PE治療者24例，其中4例聯合激素及丙種球蛋白(以下簡稱丙球)，13例聯合激素、丙球及血漿輸注，7例聯合激素、丙球及免疫抑制劑(環孢素、長春地辛、利妥昔單抗)，3例聯合血液透析；6例患者未采取PE治療，其中3例患者采取激素聯合丙球治療，1例患者激素聯合血漿輸注，1例激素聯合丙球及血漿輸注，1例患者入院后未采取任何治療措施。所有患者經治療后，2例病情加重，2例復發，1例難治，最終存活14例，死亡16例，其中3例環孢素治療的患者全部存活，1例長春地辛治療的患者存活，利妥昔單抗治療的2例患者死亡、存活各1例。

30例TTP患者根據是否采取PE治療分為PE組及非PE組，經Fisher確切概率法比較兩組間病死率，差異有統計學意義(P=0.019)，詳見表1。

24例PE組患者根據置換次數分為≤4次和>4次兩組，經Fisher確切概率法比較兩組患者病死率，差異無統計學意義(P=0.678)，詳見表2。

表1 血漿置換組與非血漿置換組病死率比較Tab.1 Comparison of plasma exchange and non-plasma exchange group mortality

PE:plasma exchange.

表2 血漿置換次數對病死率的影響Tab.2 Comparison of number of plasma exchange on mortality

PE:plasma exchange.

PE組24例患者除去院外PE治療1例和PE過程中意識障礙自行離院1例，對剩余22例TTP患者PE前后的Hb、PLT及LDH進行配對t檢驗顯示，差異均有統計學意義(P分別為0.018、0.001和0.002)，詳見表3。

表3 血漿置換前后Hb、PLT、LDH比較Tab.3 Comparison of Hb， PLT， LDH before and after plasma exchange

3 討論

TTP是血液系統危急重癥之一，其發病機制主要與血漿血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)活性缺乏有關[2]，其病理特征為微血管內(終末小動脈及毛細血管等)血小板血栓形成，導致出現腦梗死、急性心肌梗死、下肢深靜脈血栓形成等[4]，而TTP患者血栓形成過程中抗凝蛋白如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ等發揮一定作用[5]，因此，有學者[6]認為抗凝血酶、蛋白C活性缺陷是導致TTP血栓形成的危險因素。臨床上TTP分為遺傳性和獲得性，根據有無原發病將獲得性TTP分為繼發性和特發性。遺傳性TTP是由于ADAMTS13基因突變導致酶活性缺乏所致。繼發性TTP常見于嚴重感染、腫瘤、藥物、妊娠、自身免疫性疾病、造血干細胞移植等。特發性TTP患者因體內存在抗ADAMTS13自身抗體，導致ADAMTS13活性下降[7]。本組30例TTP患者中，7例患者合并風濕免疫性疾病，4例患者合并乙肝、丙肝病毒感染，1例患者合并妊娠，1例患者合并藥物過敏及癲癇家族史，8例患者ADAMTS13活性小于5%考慮遺傳性TTP可能，4例患者活性均為100%，考慮送檢標本時已進行血漿置換或輸注血漿補充ADAMTS13活性，余患者病因不明考慮特發性TTP。

TTP患者臨床表現復雜多樣，可出現不同程度的MAHA、血小板減少、神經精神癥狀、腎損害、發熱，有研究[8]顯示，當出現不能解釋的MAHA和血小板減少時，即使尚未出現中樞神經系統癥狀也應疑診TTP，搶先進行血漿輸注或血漿置換治療。本組全部TTP患者均出現血小板減少和MAHA，28例(93%)患者出現神經精神癥狀，17例患者表現為三聯征，11例患者表現為五聯征，有助于疾病早期診斷。

PE是目前最常用的治療TTP的方法，能夠補充血漿中ADAMTS13活性，清除抗ADAMTS13自身抗體，清除異常的超大相對分子質量的vWF多聚體[9]。Matsumoto等[10]認為延遲的血漿置換是導致治療失敗的獨立因素。本組研究中PE組與非PE組患者病死率差異有統計學意義(P<0.05)，且血漿置換前后血紅蛋白、血小板、乳酸脫氫酶值不同，差異有統計學意義(P<0.05)，提示血漿置換提高了生存率，因此，臨床上所有TTP患者確診后應盡早選擇血漿置換進行治療。本組24例進行PE治療的患者根據PE治療次數分為≤4次和>4次，兩組間病死率差異無統計學意義(P>0.05)，提示臨床工作中PE治療次數對患者預后無明顯的影響，可以根據患者的臨床表現及實驗室結果進行選擇，癥狀及實驗室檢查持續不緩解者予以更多次數的血漿置換，使其早日緩解。此外本研究中患者病死率高達53%，可能原因包括：以神經精神癥狀或原發病為首發表現的患者就診于非血液科室，且大多數患者診斷時表現為三聯征或五聯征，未能早期識別疾病，疾病已進展到晚期，導致血漿置換延遲；在疾病治療過程中部分患者自動放棄治療或出現肺部感染、腦出血等合并癥導致療效欠佳。因此最新研究[11]提出，當患者就診時表現為MAHA合并血小板減少時，ADAMTS13活性無法及時獲得， 可根據PLASMIC評分系統協助診斷TTP，從而盡早給予血漿置換治療。

臨床上除了PE外，TTP患者可能會使用皮質類固醇激素、免疫抑制劑以及抑制膠原-vWF-血小板反應軸的新藥。有文獻[12]報道，對復發/難治性TTP患者可以使用利妥昔單抗，它是一種抗CD20單克隆抗體，通過清除循環中的B淋巴細胞，減少抗ADAMTS13自身抗體的產生而發揮作用，單獨使用利妥昔單抗治療難治/復發性TTP可使87%～100%的患者獲得緩解。Cuker[13]提出在血漿置換和激素治療的基礎上使用利妥昔單抗可將TTP復發風險降到最低。本組TTP患者中2例使用利妥昔單抗，1例患者未出現治療反應最終死亡，1例患者治療反應時間為5 d，隨訪至今未出現復發，但由于數據較少，不具有臨床意義，且最佳給藥劑量、給藥間隔等需擴大樣本進行更多前瞻性研究加以證實。