30例血栓性血小板減少性紫癜臨床分析

趙麗東 楊林花

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科， 太原 030001)

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一種少見的血栓性微血管病，發(fā)病率約為3.7/100萬，發(fā)病年齡多為10～40歲，女性較多見，男女比例約1∶2[1]。該病臨床表現(xiàn)多樣，以微血管病性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia，MAHA)、血小板減少為主要特征，伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、發(fā)熱、腎損害，起病急驟，未及時(shí)治療患

者的病死率可達(dá)90%[2]，而血漿置換(plasma exchange，PE)的應(yīng)用，將TTP患者的病死率降至10%～20%，提高了TTP患者的生存率。

因此臨床上如何正確進(jìn)行早期診斷、選擇合適的治療方案等值得深入探討。本文回顧性分析了30例TTP患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、治療及預(yù)后，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集2012年4月至2018年12月山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治的30例TTP患者，其中，男性14例，女性16例，男女比例為1∶1.14，年齡20～78歲，平均年齡(51.33±14.88)歲。所有患者診斷均符合2012年版血栓性血小板減少性紫癜診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

收集患者血常規(guī)包括白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，PLT)、網(wǎng)織紅細(xì)胞(reticulocyte，RET)，尿常規(guī)包括尿蛋白、尿潛血，生物化學(xué)指標(biāo)包括總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin，IBIL)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、尿素氮(urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)以及外周血破碎紅細(xì)胞、Coombs試驗(yàn)、風(fēng)濕性疾病篩查、血管性血友病因子裂解蛋白酶(a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1-motifs 13, ADAMTS13)活性檢測(cè)、頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography， CT)/磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)等臨床資料。

1.3 療效評(píng)價(jià)

依據(jù)文獻(xiàn)[3]進(jìn)行療效判定，治療反應(yīng)的定義是血小板計(jì)數(shù)≥150×109/L持續(xù)2 d，持久的治療反應(yīng)是停止血漿置換后血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定超過30 d；加重為出現(xiàn)治療反應(yīng)后30 d內(nèi)血小板下降；復(fù)發(fā)為出現(xiàn)治療反應(yīng)30 d后血小板下降；難治為28 d內(nèi)未達(dá)到治療反應(yīng)，或60天內(nèi)未出現(xiàn)持久的治療反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

所有TTP患者均急性起病，其中7例患者合并風(fēng)濕免疫性疾病，4例患者合并乙肝、丙肝病毒感染，1例患者合并妊娠，1例患者合并藥物過敏及癲癇家族史。

在疾病診斷治療過程中，17例(57%)患者表現(xiàn)為三聯(lián)征(MAHA、血小板減少、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)，其中三聯(lián)征合并發(fā)熱者6例，三聯(lián)征合并腎功能損傷者6例，11例(37%)患者表現(xiàn)為五聯(lián)征(三聯(lián)征、發(fā)熱、腎功能損傷)，1例患者表現(xiàn)為MAHA、血小板減少、腎功能損傷，1例患者表現(xiàn)為MAHA、血小板減少、腎功能損傷、發(fā)熱，28例(93%)患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，19例(63%)患者出現(xiàn)發(fā)熱，9例(30%)患者出現(xiàn)急性腎衰竭。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

30例患者WBC(9.82±5.32)×109/L，Hb(77.28±20.34)g/L，PLT(13.52±13.87)×109/L，26例患者RET(0.096±0.062)，29例患者TBIL(52.94±37.65)μmol/L，DBIL(9.87±7.62)μmol/L，IBIL(43.11±30.42)μmol/L，尿素氮(9.82±5.92)mmol/L，肌酐(115.66±96.63)μmol/L，LDH(1 233.34±717.11)U/L。28例患者行尿常規(guī)檢查，其中尿蛋白陽性者13例，尿潛血陽性者23例。21例患者行外周血涂片，2例未見紅細(xì)胞碎片，余患者均可見紅細(xì)胞畸形及碎片。20例患者行Coombs試驗(yàn)，2例陽性，18例陰性。23例患者行自身抗體檢測(cè)，11例陰性，12例自身抗體陽性。27例患者行頭顱CT/MRI檢查，16例患者未見明顯異常，11例患者可見不同程度的缺血梗死灶。14例患者行ADAMTS13活性檢測(cè)，4例患者ADAMTS13活性100%，余患者ADAMTS13活性均不同程度降低伴抑制物陽性。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸

30例TTP患者中，采用PE治療者24例，其中4例聯(lián)合激素及丙種球蛋白(以下簡(jiǎn)稱丙球)，13例聯(lián)合激素、丙球及血漿輸注，7例聯(lián)合激素、丙球及免疫抑制劑(環(huán)孢素、長(zhǎng)春地辛、利妥昔單抗)，3例聯(lián)合血液透析；6例患者未采取PE治療，其中3例患者采取激素聯(lián)合丙球治療，1例患者激素聯(lián)合血漿輸注，1例激素聯(lián)合丙球及血漿輸注，1例患者入院后未采取任何治療措施。所有患者經(jīng)治療后，2例病情加重，2例復(fù)發(fā)，1例難治，最終存活14例，死亡16例，其中3例環(huán)孢素治療的患者全部存活，1例長(zhǎng)春地辛治療的患者存活，利妥昔單抗治療的2例患者死亡、存活各1例。

30例TTP患者根據(jù)是否采取PE治療分為PE組及非PE組，經(jīng)Fisher確切概率法比較兩組間病死率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)，詳見表1。

24例PE組患者根據(jù)置換次數(shù)分為≤4次和>4次兩組，經(jīng)Fisher確切概率法比較兩組患者病死率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.678)，詳見表2。

表1 血漿置換組與非血漿置換組病死率比較Tab.1 Comparison of plasma exchange and non-plasma exchange group mortality

PE:plasma exchange.

表2 血漿置換次數(shù)對(duì)病死率的影響Tab.2 Comparison of number of plasma exchange on mortality

PE:plasma exchange.

PE組24例患者除去院外PE治療1例和PE過程中意識(shí)障礙自行離院1例，對(duì)剩余22例TTP患者PE前后的Hb、PLT及LDH進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)顯示，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.018、0.001和0.002)，詳見表3。

表3 血漿置換前后Hb、PLT、LDH比較Tab.3 Comparison of Hb， PLT， LDH before and after plasma exchange

3 討論

TTP是血液系統(tǒng)危急重癥之一，其發(fā)病機(jī)制主要與血漿血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)活性缺乏有關(guān)[2]，其病理特征為微血管內(nèi)(終末小動(dòng)脈及毛細(xì)血管等)血小板血栓形成，導(dǎo)致出現(xiàn)腦梗死、急性心肌梗死、下肢深靜脈血栓形成等[4]，而TTP患者血栓形成過程中抗凝蛋白如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ等發(fā)揮一定作用[5]，因此，有學(xué)者[6]認(rèn)為抗凝血酶、蛋白C活性缺陷是導(dǎo)致TTP血栓形成的危險(xiǎn)因素。臨床上TTP分為遺傳性和獲得性，根據(jù)有無原發(fā)病將獲得性TTP分為繼發(fā)性和特發(fā)性。遺傳性TTP是由于ADAMTS13基因突變導(dǎo)致酶活性缺乏所致。繼發(fā)性TTP常見于嚴(yán)重感染、腫瘤、藥物、妊娠、自身免疫性疾病、造血干細(xì)胞移植等。特發(fā)性TTP患者因體內(nèi)存在抗ADAMTS13自身抗體，導(dǎo)致ADAMTS13活性下降[7]。本組30例TTP患者中，7例患者合并風(fēng)濕免疫性疾病，4例患者合并乙肝、丙肝病毒感染，1例患者合并妊娠，1例患者合并藥物過敏及癲癇家族史，8例患者ADAMTS13活性小于5%考慮遺傳性TTP可能，4例患者活性均為100%，考慮送檢標(biāo)本時(shí)已進(jìn)行血漿置換或輸注血漿補(bǔ)充ADAMTS13活性，余患者病因不明考慮特發(fā)性TTP。

TTP患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可出現(xiàn)不同程度的MAHA、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、腎損害、發(fā)熱，有研究[8]顯示，當(dāng)出現(xiàn)不能解釋的MAHA和血小板減少時(shí)，即使尚未出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也應(yīng)疑診TTP，搶先進(jìn)行血漿輸注或血漿置換治療。本組全部TTP患者均出現(xiàn)血小板減少和MAHA，28例(93%)患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，17例患者表現(xiàn)為三聯(lián)征，11例患者表現(xiàn)為五聯(lián)征，有助于疾病早期診斷。

PE是目前最常用的治療TTP的方法，能夠補(bǔ)充血漿中ADAMTS13活性，清除抗ADAMTS13自身抗體，清除異常的超大相對(duì)分子質(zhì)量的vWF多聚體[9]。Matsumoto等[10]認(rèn)為延遲的血漿置換是導(dǎo)致治療失敗的獨(dú)立因素。本組研究中PE組與非PE組患者病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且血漿置換前后血紅蛋白、血小板、乳酸脫氫酶值不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示血漿置換提高了生存率，因此，臨床上所有TTP患者確診后應(yīng)盡早選擇血漿置換進(jìn)行治療。本組24例進(jìn)行PE治療的患者根據(jù)PE治療次數(shù)分為≤4次和>4次，兩組間病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示臨床工作中PE治療次數(shù)對(duì)患者預(yù)后無明顯的影響，可以根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果進(jìn)行選擇，癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查持續(xù)不緩解者予以更多次數(shù)的血漿置換，使其早日緩解。此外本研究中患者病死率高達(dá)53%，可能原因包括：以神經(jīng)精神癥狀或原發(fā)病為首發(fā)表現(xiàn)的患者就診于非血液科室，且大多數(shù)患者診斷時(shí)表現(xiàn)為三聯(lián)征或五聯(lián)征，未能早期識(shí)別疾病，疾病已進(jìn)展到晚期，導(dǎo)致血漿置換延遲；在疾病治療過程中部分患者自動(dòng)放棄治療或出現(xiàn)肺部感染、腦出血等合并癥導(dǎo)致療效欠佳。因此最新研究[11]提出，當(dāng)患者就診時(shí)表現(xiàn)為MAHA合并血小板減少時(shí)，ADAMTS13活性無法及時(shí)獲得， 可根據(jù)PLASMIC評(píng)分系統(tǒng)協(xié)助診斷TTP，從而盡早給予血漿置換治療。

臨床上除了PE外，TTP患者可能會(huì)使用皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑以及抑制膠原-vWF-血小板反應(yīng)軸的新藥。有文獻(xiàn)[12]報(bào)道，對(duì)復(fù)發(fā)/難治性TTP患者可以使用利妥昔單抗，它是一種抗CD20單克隆抗體，通過清除循環(huán)中的B淋巴細(xì)胞，減少抗ADAMTS13自身抗體的產(chǎn)生而發(fā)揮作用，單獨(dú)使用利妥昔單抗治療難治/復(fù)發(fā)性TTP可使87%～100%的患者獲得緩解。Cuker[13]提出在血漿置換和激素治療的基礎(chǔ)上使用利妥昔單抗可將TTP復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降到最低。本組TTP患者中2例使用利妥昔單抗，1例患者未出現(xiàn)治療反應(yīng)最終死亡，1例患者治療反應(yīng)時(shí)間為5 d，隨訪至今未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但由于數(shù)據(jù)較少，不具有臨床意義，且最佳給藥劑量、給藥間隔等需擴(kuò)大樣本進(jìn)行更多前瞻性研究加以證實(shí)。