早孕期剖宮產瘢痕妊娠臨床特點研究

羅嵐蓉 李長東 李 堅

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院生殖調節科，北京 100006)

剖宮產瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy，CSP)是特殊位置的異位妊娠。首次個案報道在1978年[1]，作者認為它是引起流產后異常出血的罕見原因。CSP的發病率隨著剖宮產率的升高，呈現著同步升高的趨勢。文獻[2-3]報道發病率為1∶1 800～1∶2 216。中國北京協和醫院報道[4]，1994～2007年CSP的發病率為1∶1 221。

2012年《剖宮產瘢痕妊娠診斷和治療共識》[5]指出，CSP臨床表現并無特異性，診斷主要依賴超聲檢查。Rotas等[6]報道38.6%的CSP患者存在無痛性陰道流

血，15.8%的患者同時有下腹痛以及陰道出血，8.8%的患者只有下腹痛，還有36.8%的患者無任何癥狀。Osborn等[7]分析發現陰道流血或腹痛是CSP 患者的常見癥狀，但是至少1/3的患者無任何癥狀。CSP由于其特殊的種植部位，外生型在孕早期即可能發生出血甚至子宮破裂，危險性極大[8]。因此，2016年《剖宮產術后子宮瘢痕妊娠診治專家共識》[9]提出，CSP應該早發現、早診斷、早治療，但是，如何能夠做到早期發現、早期診斷。本研究的目的在于通過回顧性病例對照研究，來尋找對早孕期CSP診斷有意義的臨床特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究設研究組和對照組，研究組為經超聲診斷的早孕期剖宮產瘢痕妊娠患者，對照組為有剖宮產史的正常宮內早孕患者。研究對象在2014至2016年間在首都醫科大學附屬北京婦產醫院生殖調節科就診時要求終止妊娠的早孕患者中選取。入選標準為：①孕周≤8周；②至少有一次剖宮產病史。排除標準為：①妊娠異常，如滋養葉細胞疾病，葡萄胎或多胎妊娠。②不完全流產，無論是自然流產還是藥物或人工流產術后。③宮腔內其他位置的異位妊娠，如子宮下段妊娠、宮頸妊娠等。④伴隨有心、肝、腎等臟器的慢性疾病，或結締組織疾病以及免疫系統疾病。研究組入選206例，對照組按照1∶2的比例，根據隨機數字表隨機選取412例有剖宮產史的宮內早孕的患者。

1.2 研究方法

采取回顧性病例對照研究的方法，收集研究對象此次妊娠的臨床數據資料，癥狀如停經天數、陰道出血、下腹痛、妊娠反應情況等，體征包括生命體征(血壓、平均動脈壓、心率、體溫等)、婦科檢查情況、子宮位置及子宮壓痛等。化驗檢查如血常規、尿酮體檢查等。有惡心、嘔吐等早孕反應的患者尿酮體陽性的為妊娠劇吐。所有生命體征指標均為患者靜息狀態下測量所得。

1.3 超聲檢查以及診斷標準

所有患者均應用超聲檢查進行診斷。超聲儀器為Hitachi Ascendus EZU-MT28-S1(Hitachi Medical公司，日本)，經陰道探頭為V53W，聯合使用的經腹部探頭為C715。采用Godin等[10]提出的CSP超聲診斷標準：①宮腔內無妊娠囊；②宮頸管內空虛無妊娠囊；③胎囊位于子宮峽部前壁，其周圍為瘢痕的間質所包繞；④膀胱和妊娠囊之間的肌壁薄弱，用來與宮頸妊娠或子宮下段妊娠相鑒別。

1.4 血常規檢查

應用血液學自動分析儀Sysmex XE-2100(Sysmex公司，日本)檢測，紅細胞數(red blood cells，RBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、紅細胞壓積(red blood cell volume，HCT)、紅細胞分布寬度(distribution width of red blood cells，RDW)、白細胞(white blood cells，WBC)、血小板(platelets，PLT)、血小板壓積(platelet pressure，PCT)以及血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)等。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀比較

研究組和對照組停經天數、早孕期的惡心不適以及妊娠劇吐的患者比例，差異均無統計學意義。但是停經后陰道流血以及下腹痛的患者比例，研究組多于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，詳見表1。

2.2 兩組臨床體征比較

研究組和對照組血壓、體溫差異均無統計學意義。研究組的心率快于對照組，雖差異有統計學意義(P<0.01)，但是數值仍在正常值范圍之內。研究組中前位子宮占比明顯增大，子宮壓痛的比例多于對照組，且差異有統計學意義(P<0.01)，詳見表2。

表1 研究組和對照組臨床癥狀比較Tab.1 Comparison of clinical symptoms between the two groups

表2 研究組和對照組臨床體征比較Tab.2 Comparison of clinical signs between the two groups

2.3 兩組血常規比較

研究組白細胞數量增加，血小板的數量和血小板壓積升高，與對照組間的差異均有統計學意義(P<0.05)。紅細胞含量、血紅蛋白含量、紅細胞壓積、白細胞中主要分類中性粒細胞以及淋巴細胞占比，兩組均差異均無統計學意義，詳見表3。

表3 研究組和對照組血常規指標比較Tab.3 Comparison of complete blood count between the two groups

表3 研究組和對照組血常規指標比較Tab.3 Comparison of complete blood count between the two groups

ItemStudy group(n=206)Control group(n=412)t/χ2P WBC/(×109 g·L-1)7.74(6.71,8.77)7.27(6.07,8.37)3.6530.001??RBC/(×1012g·L-1)4.305(4.06,4.56)4.26(4.07,4.50)1.0430.297Hb/(g·L-1)129(121,135)130(122,135)0.5860.558HCT/%37.6(35.4,39.4)37.7(36.1,39.4)0.7320.464RDW/%12.7(12.3,13.2)12.7(12.3,13.1)0.0010.999L/%25.4±7.4526.26±6.441.4830.138N/%67.91±8.1567.35±6.920.8490.396PLT/(×109 g·L-1)248.84±58.47238.61±57.732.0670.039?PCT/%0.25(0.22,0.28)0.24(0.21,028)2.1320.033?MPV/L10.20(9.60,10.83)10.10(9.50,10.80)1.0590.290PDW/%11.50(10.40,12.80)11.20(10.20,12.80)1.0750.282 ?P<0.05,??P<0.01;WBC:white blood cells; RBC: red blood cells;Hb:hemoglobin ;HCT:red blood cell vol-ume ;RDW:distribution width of red blood cells; L:lymphocyte; N:neutrophil;PLT:platelets;PCT:platelet pressure;MPV:mean platelet volume;PDW:platelet distribution width.

2.4 Logistic回歸分析

陰道流血、下腹痛、心率、子宮位置、子宮壓痛、白細胞數量、血小板以及血小板壓積均為兩組間差異有統計學意義的變量。將上述變量構建Logistic回歸模型進行多變量逐步回歸分析顯示，陰道流血、下腹痛及子宮壓痛為與CSP高度相關的變量，詳見表4。

表4 Logistic 回歸分析Tab.4 Logistic regression with significant parameters

3 討論

CSP作為宮內異位妊娠的一種，在早孕期首先有著妊娠的臨床特點，停止月經來潮，妊娠早期會出現食欲不振、惡心、嘔吐等不適，極少一部分人會出現妊娠劇吐，導致尿酮體陽性。其二，宮內妊娠可能伴發的相關的陰道出血和腹痛，如先兆流產等。第三，瘢痕妊娠異常種植部位所導致的陰道出血和腹痛。

本研究顯示，陰道流血與腹痛癥狀，與CSP高度相關。瘢痕子宮的妊娠，若早孕期出現陰道流血，發生CSP的可能性較沒有陰道流血的患者增加10.38倍。而出現下腹痛時，發生CSP的可能性較沒有腹痛的患者增加近4倍。CSP由于受精卵著床位置的異常，導致出血和腹痛的癥狀更容易出現。通過對瘢痕妊娠切除子宮的病例標本[11]顯示，瘢痕部位局部蛻膜缺損，肌層愈合不佳，排列紊亂，存在小的微管裂隙。當受精卵著床于此時，滋養細胞沿著缺損微管深植于瘢痕的間質內，一方面由于瘢痕處缺乏良好蛻膜層，孕激素受體缺乏，受精卵著床不良，易出現出血、腹痛等類似流產的癥狀，另一方面局部缺乏蛻膜的保護，滋養細胞浸潤間質和肌層內血管，直接造成局部的出血[12]。Qian等[13]研究報道，CSP發病伴隨的陰道出血或者腹痛，同時也是復發性CSP發病的高危因素，相比于沒有癥狀的 CSP，復發CSP的風險增加3.52倍。

本研究還顯示，臨床體征中反映生命體征的體溫和血壓等項目變化不大，雖然心率增快與CSP相關，但是其均值尚在正常范圍之內。說明早孕期的CSP正如宮內妊娠一樣，在沒有引起大出血等急診情況的前提下，并不會造成生命體征的顯著變化。子宮壓痛的體征與腹痛癥狀一致，與疾病有著較高的相關性，研究組子宮壓痛68例(33%)，而對照組有88例(21.4%)。子宮的壓痛可能因為CSP異常種植，侵犯血管，造成局部組織的損傷以及出血，局部的炎性反應，前列腺素的釋放，造成患者的疼痛感受[11]。關于子宮的位置，本研究顯示，研究組前位子宮的占比明顯較對照組高，而在Logistic回歸分析中，該項與后位子宮相比，差異無統計學意義，說明子宮的位置與CSP的發生并無明顯相關。子宮的正常位置依靠子宮韌帶和骨盆底肌肉和筋膜的承托作用，圓韌帶和骶韌帶都是維持子宮前傾的位置，剖宮產后的子宮有的會因為術后粘連，固定于前腹壁，是形成前位子宮多見的原因。

血常規檢查是必查項目，且常先于超聲檢查。本研究顯示，研究組的血小板總數、血小板壓積高于對照組，且差異有統計學意義。血小板是許多活性因子的原材料，這些因子與炎性反應及組織的損傷和修復過程相關[14]。CSP的絨毛滋養細胞侵蝕瘢痕處的間質以及血管，造成局部組織的損傷、出血等改變[12]，激活血小板，啟動凝血機制，病理性引起血小板的升高。Artunc Ulkumen 等[15]研究發現輸卵管異位妊娠(tubal ectopic pregnancy，TEP)與正常妊娠對比，血小板的上升差異有統計學意義。雖然在多因素Logistic回歸分析中，血小板的數量與CSP并無顯著相關，但是，CSP作為一種與異常出血密切相關的異位妊娠，這個臨床現象與疾病的關系值得進一步研究。

本研究也顯示，研究組白細胞數量高于對照組，雖其均值尚在正常范圍之內，但差異有統計學意義，在多因素Logistic回歸分析中，亦體現與疾病存在相關性。白細胞數的增加與炎性反應密切相關，瘢痕妊娠局部的病理反應出血，導致的炎性反應、白細胞動員、釋放炎性介質如前列腺素等導致子宮收縮，引發疼痛感受。由于本研究組均為早孕期沒有合并癥的CSP，可能在檢驗中，不能觀察到白細胞與CSP疾病嚴重程度的關系，二者的相關性值得進一步研究。同時，炎性反應是否是CSP發病的原因，也值得進一步研究。目前文獻缺乏對CSP的發病機制的研究，而對輸卵管妊娠的發病機制的研究較多。輸卵管妊娠作為最常見的異位妊娠，其發病主要原因就是輸卵管的炎性反應。輸卵管在炎性反應損傷時釋放促炎信號，其分泌的炎性反應因子可能誘導胚胎種植[16-18]，從而導致異位妊娠(ectopic pregnancy，EP)。EP的發生率一般為1%～2%，但是試管嬰兒(in-vitro fertilization，IVF)后EP的發病率卻升高至2%～5%，當然其中多見的輸卵管妊娠，也可以見到CSP的身影。而IVF最初的應用為輸卵管堵塞的患者，輸卵管堵塞最多見的原因就是炎性反應，因此研究最多的就是炎性反應機制[19]，吸引放置在宮腔的胚泡著床于宮腔之外的地方。Lekovich等[20]研究了炎性反應因子白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β) 和白細胞介素-1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RA)與EP的關系，他發現在IVF術后發生的EP中，早在首次妊娠試驗陽性4 d之前，也就是周期的第24天及28天，相較于IVF的其他結局，包括宮內活胎、流產、生化妊娠、尿妊娠試驗陰性，EP組的IL-1β水平以及 IL-1β與IL-1RA比值均顯著升高，提示IL-1β水平以及 IL-1β與IL-1RA比值對EP的預測作用。那么同樣是異位妊娠的CSP，是否與輸卵管妊娠的發病原因有著類似的機制呢？ Ben Nagi等[21]報道在切除的子宮瘢痕里可以看到殘留的縫線、組織的纖維化和慢性炎性反應。由于剖宮產術后形成的憩室，會引起異常子宮出血，而出血本身也可以誘發局部的炎性反應[22]。炎性反應因素，是剖宮產瘢痕妊娠發病的機制，還是疾病的表現，還是兼而有之，需要更多地研究來證實。

結論：剖宮產瘢痕妊娠盡管早孕期臨床特點缺乏特異性，對于有剖宮產史的婦女再次妊娠，妊娠早期出現陰道流血、腹痛和子宮壓痛等癥狀體征，要警惕CSP，尤其是出現陰道流血的癥狀，發生CSP的可能性較沒有陰道出血者升高10倍。對于有剖宮產史的早孕期婦女，血常規檢查發現血小板和白細胞數量升高，盡管可能部分患者沒有癥狀，也需要警惕CSP。