二氫青蒿素的合成工藝研究

耿 偉,霍鴻飛

(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠,浙江 新昌 312500)

二氫青蒿素，青蒿素的一種衍生物，抗瘧作用是青蒿素的48倍[1]。二氫青蒿素易溶于三氯甲烷，能溶于丙醇、甲醇或乙醇中．幾乎不溶于水 。由于二氫青蒿素對(duì)于抗瘧疾有很好的療效，國(guó)內(nèi)外利用青蒿索合成二氫青蒿素的研究較多[2]。

二氫青蒿素不僅是一種重要藥物，也是蒿甲醚藥物的關(guān)鍵中間體。因此，其制備方法的研究對(duì)青蒿素衍生物的發(fā)展具有重要意義。

關(guān)于二氫青蒿素的制備工藝，現(xiàn)有文獻(xiàn)主要有：以青蒿素為原料，硼氫化鈉為還原劑，二氫青蒿素收率最高只有為79%左右[3-10]。合成方法中大部分都是以硼氫化鈉固體作為還原劑。但是，該方法有一個(gè)明顯的缺點(diǎn)：加入固體硼氫化鈉后，反應(yīng)放熱量大，易導(dǎo)致反應(yīng)劇烈，操作難以控制，并有大量的氣體產(chǎn)生，使反應(yīng)液溢出而發(fā)生危險(xiǎn)，給實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)帶來(lái)了較大危險(xiǎn)。從本質(zhì)安全的角度考慮，克服以上缺點(diǎn)，該工藝的危險(xiǎn)性將大大降低。

本課題的研究重點(diǎn)是改變硼氫化鈉的投料方式，將硼氫化鈉完全溶解在甲醇溶液中，以液相形態(tài)加入反應(yīng)體系，避免固液混懸對(duì)反應(yīng)的不利影響，該措施不僅有利于與反應(yīng)物的接觸而使反應(yīng)速度加快，而且操作簡(jiǎn)便；同時(shí)，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

青蒿素 ： 賽諾菲制藥有限公司；硼氫化鈉，氫氧化鈉，甲醇等均為AR；二氫青蒿素標(biāo)準(zhǔn)品：中國(guó)食品藥品檢驗(yàn)所；Nexus470型FTIR紅外光譜儀(美國(guó)HP公司)；uV-2501PC型紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(日本島津公司)；Agilent 1200高效液相色譜儀(美國(guó)Agilent公司)；稱量天平，AE240型，梅特勒-托利多稱重設(shè)備系統(tǒng)有限公司；低溫冷卻夜循環(huán)泵，DLSB-10/30，上海東璽制冷儀器設(shè)備有限公司；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，DF-101S，鞏義市予華儀器有限公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，R5003K2B，上海市申生科技有限公司；電熱真空干燥箱，ZK-82B，上海實(shí)驗(yàn)儀器廠有限公司。

2 合成方法

反應(yīng)式如下：

實(shí)驗(yàn)過(guò)程：將0.12mol(4.5g)硼氫化鈉溶于200mL的甲醇溶液中，待用。將0.1mol(11.1g)氯化鈣，0.1mol(28.2g)的青蒿素加入到三口瓶中，加入50mL甲醇，在10℃下攪拌20min。然后，滴加硼氫化鈉甲醇溶液，滴加完畢，在10℃下繼續(xù)攪拌，通過(guò)高效液相色譜儀來(lái)判斷反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完全后，加入45mL濃度為20%的鹽酸溶液進(jìn)行分解多余的硼氫化鈉，然后再緩慢滴加300mL純化水，有白色絮狀物析出，抽濾烘干即為二氫青蒿素。

3 結(jié)果與討論

3.1 不同硼氫化鈉用量對(duì)反應(yīng)的影響

不同硼氫化鈉用量對(duì)反應(yīng)的影響見(jiàn)表1。

表1 不同硼氫化鈉用量對(duì)反應(yīng)的影響

從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，隨著硼氫化鈉用量的增加，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率、收率和含量都有提高。主要是因?yàn)榧状嫉牧u基氫較活潑，能與硼氫化鈉進(jìn)行反應(yīng)，導(dǎo)致硼氫化鈉在甲醇溶液中不穩(wěn)定。雖然硼氫化鈉的用量增加，但產(chǎn)品收率也明顯增加。

3.2 不同溫度對(duì)反應(yīng)的影響

不同溫度對(duì)反應(yīng)的影響見(jiàn)表2。

表2 不同溫度對(duì)反應(yīng)的影響

硼氫化鈉還原酮是放熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度是影響反應(yīng)產(chǎn)物的重要因素。提高反應(yīng)溫度，可提高反應(yīng)速度，但同時(shí)，副產(chǎn)物也會(huì)增加。從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，不同的溫度對(duì)反應(yīng)時(shí)間和效率有較大的影響。溫度太低，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，反應(yīng)副產(chǎn)物較少；溫度太高，反應(yīng)時(shí)間縮短，但副產(chǎn)物升高。

3.3 氯化鈣的影響

氯化鈣的影響見(jiàn)表3。

表3 氯化鈣的影響

從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，氯化鈣作為路易斯酸，在該反應(yīng)體系中，能夠加快反應(yīng)進(jìn)程，減少反應(yīng)的時(shí)間，提高反應(yīng)的穩(wěn)定性；反應(yīng)轉(zhuǎn)化率也有明顯提高。

4 結(jié)論

以青蒿素為原料，硼氫化鈉為還原劑制備二氫青蒿素的工藝，將硼氫化鈉溶解在甲醇形成均一性液體，相較于以前硼氫化鈉固體分批加入反應(yīng)體系，溫度波動(dòng)小，反應(yīng)更溫和可控，是一條適合工業(yè)化的可行路線。