可待因的人體代謝及藥物相互作用研究綜述

李倩倩，林忠澤，張清民，吳盼盼，李冬利

(1.特一藥業集團股份有限公司，廣東 江門 529200； 2.五邑大學 生物科技與大健康學院， 廣東 江門 529020)

1 理化性質

可待因的分子式為C18H21NO3，在鴉片中的含量占0.7%～2.5%。磷酸可待因的分子式為C18H24NO7P，為白色針狀結晶或晶體粉末，無臭，光照可變性，易溶于水，微溶于乙醇，其水溶液呈酸性[1]。

2 可待因的藥物代謝動力學研究

2.1 口服給藥代謝過程

可待因被廣泛用于止咳藥和鎮痛藥，在人體肝臟中通過基因多肽酶細胞色素P450 3A4(CYP3A4)的作用發生N-脫甲基生成去甲可待因、進行葡萄糖醛酸化生成可待因-葡萄糖醛酸結合物(C6G)，這是可待因體內代謝的主要途徑(超過80%)[2]，但是代謝產物C6G、去甲可待因及去甲可待因-葡萄糖醛酸結合物(NCG)都不具備藥理活性。可待因在體內代謝的次要途徑是通過基因多肽酶細胞色素P450 2D6(CYP2D6)的作用發生O-脫甲基而代謝為嗎啡(低于10%)，嗎啡進一步代謝為嗎啡-3-葡萄糖醛酸結合物(M3G)和嗎啡-6-葡萄糖醛酸結合物(M6G)，嗎啡和M6G具有阿片活性，是可待因產生鎮痛、止咳和止瀉作用的基本方式[3]。目前可待因有7種已知代謝產物(如圖1所示)：C6G、嗎啡、M3G、M6G、NCG、去甲嗎啡和去甲可待因[4]。

圖1 可待因的7種代謝途徑

2.1.1 CYP2D6代謝酶的統計學分析

目前從未發現CYP3A4對任何藥物的代謝存在個體差異，但是不同亞型的CYP2D6對藥物代謝的轉化率具有明顯差異[5]。CYP2D6具有基因多態性，存在超過80余種不同的等位基因，并且在不同族群中的分布差異很大[6]。按照CYP2D6的活性大小，人類可分為超速代謝型(UMs)、正常代謝型(NMs)、中間代謝型(IMS)和弱代謝型(PMs)[7]。

根據Andrea Gaedigk等人的統計分析[7]，全球范圍內超速代謝型的比例為1%～21%，正常代謝型的比例為67%～90%，中間代謝型的比例為0.4%～11%，弱代謝型人的比例為0.4%～5.4%。但是不同族群中比例不同，其中東亞人群中超速代謝型的比例為1.4%，弱代謝型的比例為0.4%。

2.1.2 可待因及其葡萄糖醛酸代謝物

根據Z.R.CHEN[4]對磷酸可待因片劑的人體代謝動力學研究，單次口服磷酸可待因片劑后，可待因和C6G的達峰時間、半衰期接近，分別為1h和3.2h，而C6G的AUC值比可待因高15.8倍。可待因的平均腎臟清除速率是183mL/min，與尿液pH值存在反比關系；C6G的平均腎臟清除速率是55mL/min，與尿液pH值無關。給藥后48h內大約86%的藥物可通過尿液排泄，其中60%為C6G形式，7%為嗎啡形式(包括M3G和M6G)，7%為去甲可待因形式，12%為可待因原形。

重復多次給藥后，可待因和C6G的達峰時間、半衰期、腎臟清除速率等代謝參數與單次給藥一致。可待因的最大血藥濃度高于單次給藥，但一個給藥間隔期內的AUC值與單次給藥相同。

磷酸可待因溶液[8]在人體內的半衰期為2.3h，達峰時間為0.5～1.5h。

Q.Y.YUE對中國人和白種人進行了一項磷酸可待因藥物代謝(口服)對比研究[9]：可待因在中國人體內的平均Cmax和AUC值均比白種人高，而血漿清除率比白種人低，半衰期也比白種人長，在48h內通過尿液的累積排泄率與白種人接近。同時中國人體內可待因與C6G、嗎啡、去甲嗎啡的AUC值之比分別為1∶9、35∶1、4∶1，白種人體內的比值分別為1∶15、50∶1、6∶1。這一差異可能是由于中國人的葡萄糖醛酸化能力較弱引起的。

2.1.3 嗎啡及其葡萄糖醛酸代謝物

超速代謝型人體內嗎啡(包括其葡萄糖醛酸結合物)的平均血藥濃度比正常代謝型人高50%[10]，比弱代謝型人高45倍[11]。在超速代謝型人中，可待因發生O-脫甲基生成嗎啡的比例超過15%；在正常代謝型人中，這一比例約為6%～10%；而在弱代謝型人中，可待因O-脫甲基的比例非常低(<1%)[12-14]。

弱代謝型人中嗎啡和嗎啡葡糖醛酸結合物的血藥濃度、尿液回收率都非常低[8]11，15-16，幾乎不產生止痛效果[17]，對可待因的成癮風險也低[18]。而在超速代謝型人中，可待因的成癮和副作用風險較大，有報道稱超速代謝型人在服用可待因后出現嚴重的阿片副作用[2，19]。

可待因被美國兒科協會和主流權威文章列為可隨乳汁分泌的藥物，曾有產婦(超速代謝型)使用可待因后導致其母乳喂養的新生兒死于嗎啡中毒的情況發生[20]。

2.2 在相關疾病患者體內的藥物代謝研究[21]

可待因需要在肝臟中代謝為嗎啡才能發揮鎮痛、止咳等作用，在肝功能不全患者中可待因藥效減弱，如果重復用藥還會導致可待因累積，因此對于肝功能不全患者應避免使用可待因藥物。

可待因及代謝物C6G、嗎啡等通過腎臟排泄，在中重度腎功能不全患者中可待因和代謝物的清除速率降低。而M6G等代謝物的累積有可能引發呼吸停止和發作性睡眠。對于超速代謝型人，腎功能不全引起的代謝物累積還可能導致中毒反應。為了避免代謝物累積產生的副作用，一般不建議對于腎功能不全患者使用可待因藥物。

3 藥物的相互作用研究

3.1 利福平[22]

利福平可以增加可待因的N-脫甲基和葡糖醛酸化，可待因的血藥濃度降低、清除速率升高，而去甲可待因、去甲可待因葡糖醛酸和去甲嗎啡的血藥濃度升高。在異喹胍代謝能力高(CYP2D6活性高)的個體內，合用利福平后嗎啡的血藥濃度降低，藥效減弱。

3.2 奎尼丁

奎尼丁是細胞色素P450的選擇性抑制劑，在體外可以抑制可待因轉化為嗎啡[3]。可待因與奎尼丁合用后，血液中不能檢測到嗎啡和嗎啡代謝物，可待因的O-脫甲基反應大幅降低[23]。

3.3 布洛芬

布洛芬與可待因口服合用，兩者的藥物代謝動力學無相互影響，而且兩者在人體的半衰期接近[24-25]，因此已被開發為復方制劑，但是近年有不少關于長期服用布洛芬-可待因復方制劑而導致低鉀血癥、腎小管酸中毒的案例[26-28]。

3.4 苯乙哌啶酮[29]

長期合用可待因和苯乙哌啶酮，可以影響大鼠的中樞神經系統，產生昏迷和成癮，可能是由于藥物對中樞神經的抑制作用增強。

3.5 其他

根據A Somogyi等人的研究，撲熱息痛[30]、乙醇[31]、煙草[32]對可待因的藥物代謝動力學均無明顯影響。

4 可待因的毒性研究

通過大鼠或小鼠長期口腔給藥研究，可待因并未產生靶器官毒性[33]和基因毒性[34]。高劑量可待因可使懷孕倉鼠和小鼠的肝重量增加，胎兒平均體重降低，并且倉鼠胎兒中出現了結構畸形。可待因產生生殖毒性的劑量比產生母體毒性的劑量低，在倉鼠中100mg/kg/天即可產生[35]。

5 可待因的藥物依賴性

關于可待因產生依賴性的機理，一般認為與藥物引起的神經適應性有關。連續用藥2個月后，大鼠海馬體中N-乙酰天冬氨酸、谷氨酸、膽堿、氨基乙磺酸的濃度均大幅降低[36]。對大鼠喂食含可待因的食物(0.5mg/g)，僅喂食2天后大鼠體重減輕，并且喂食時間越長體重減輕越多，在停藥后出現了腹瀉、上瞼下垂等癥狀[37]。

Zhen Cao等[38]對健康受試者進行了磷酸可待因的影響性研究，發現單次口服低劑量(1.0mg/kg)的磷酸可待因便可改變大腦不同分區的低頻波動振幅和區域同質性，影響不同分區的大腦機能。

6 總結

可待因由法國化學家Robiquet于1832年首次發現，一個多世紀以來因其良好的止痛和止咳作用被廣泛用于鎮痛藥和止咳藥。通過大量的人體代謝研究和臨床數據可知，可待因的人體代謝具有非常明顯的個體差異和族群差異，尤其是發揮藥理活性的O-脫甲基代謝，因此在不同代謝型人體中表現出不同的藥理活性。臨床用藥時應根據患者代謝類型調整用法用量，避免長期用藥產生依賴性，并避免對肝腎損傷患者、孕婦等特殊人群用藥，以免產生藥物蓄積毒性和生殖毒性。