148例口服華法林患者PT-INR異常增高的原因分析

丘雪峰 曾小花 胡漢斌

廣州市中西醫結合醫院 (廣州 510800)

目前華法林是臨床最常用的口服抗凝藥物之一，廣泛用于慢性房顫、人工心臟瓣膜置換術后、靜脈血栓和肺動脈栓塞的抗凝治療[1]。有研究文獻報道中國人口服華法林的臨床INR值在2.0～3.0為合適[2]，但檢驗科在檢測過程中經常發現INR高值標本，為查找原因，我們對PT檢測的分析前、中以及從臨床的角度進行調查，收集并分析了做過心瓣膜置換術后，因服用華法林而導致凝血指標(INR>4.5)異常增高的148例患者病例資料，將導致凝血指標(INR>4.5)異常增高的相關原因進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次調查的對象為做過心瓣膜置換術后口服華法林抗凝，復查時國際標準化比值(INR>4.5)異常增高的患者，共計148例，其中男98例，女50例，年齡在45～83歲之間。

1.2 方法

1.2.1 患者信息收集 ：當檢測到INR>4.5的標本時,通過醫院信息系統(HIS)查找該患者的信息，對病歷上獲取的信息不全的聯系其主診醫生或用電話跟病人聯系，全面了解病人抽血前的用藥、飲食等有可能影響INR的情況。

1.2.2 跟蹤患者的復查結果：跟蹤病人在消除導致其INR異常升高的因素后1周內的復查結果，以驗證INR異常增高的原因。

1.2.3 對結果進行回顧性分析：對所調查的結果分類綜合，總結影響口服華法林患者國際標準化比值異常增高(INR>4.5)的有關因素。

2 結 果

在本次的調查結果分析中，導致口服華法林患者INR異常增高的原因主要是藥量過多，占全部調查的47.29%，其中服用藥量過多中遵醫囑服用華法林仍然出現INR異常增高的比例最高為39.18%，遺忘重復服藥及不理解醫囑服用導致INR異常增高的占一定的比例。(見表1)

表1 70例心瓣膜置換術后因服用藥量過多導致患者INR異常增高的各種原因比例

本次148例心瓣膜置換術患者的調查分析結果中，導致口服華法林患者INR異常增高的還有一個主要原因是同時服用其他藥物的影響，影響的藥物主要包括各種西藥及中草藥分別占33.11%和10.14%，其中西藥包括競爭蛋白結合部位類、肝藥酶抑制類、抑制血小板功能類等各種西藥；中草藥包括丹參、紅花、銀杏葉、枸杞等各種中藥。(見表2)

在本次的調查分析中還發現有除服用藥物外的其他影響因素，分別是飲食及物理治療引起INR異常增高。(見表3)

表2 64例心瓣膜置換術后受藥物影響導致患者INR異常增高的各類藥物比例

表3 14例除服用藥物外的其他影響因素所占比例

3 討 論

華法林是一種雙香豆素衍生物，有兩種不同活性的消旋異構體S和R型異構體，其藥理作用機制主要通過抑制維生素K及其環氧化物(2,3-環氧化物)的相互轉化而發揮抗凝作用。根據文獻資料表明[3- 4], 人類對華法林的藥物代謝也主要針對片劑中的主要有效成分S-華法林，對S-華法林代謝影響最大的是CYP2C9及VKORCI基因多態性，同時有研究表明服用華法林的劑量受基因多態性的影響[5-7]，本次調查的結果中出院后完全按醫囑服用一個星期后INR異常升高的患者占了全部INR異常升高的39.18%,這主要是由于中國人對華法林藥物代謝差異引起的。同時由于患者在院期間每天都會輸液，可以降低華法林的血藥濃度，促進其代謝，因此部分患者在出院后與在院期間的服用藥量未做相應的調整，可以導致患者的用藥量過多，致使凝血指標INR異常升高。此次調查可以提醒醫生或患者在出院后一周內比較容易出現INR高值的情況,所以要密切留意皮膚及口腔等體征是否有出血的情況,定期回來復查，以免發生不必要的出血事件。

在148例心瓣膜置換術患者的調查分析結果中，導致口服華法林患者INR異常增高的還有一個主要原因是同時服用其他藥物的影響，影響的藥物主要為各種西藥及中草藥，分別占33.11%和10.14%。這是由于華法林在體內的代謝主要是通過肝臟細胞色素P4502C9(CYP2C9)酶系，因此能夠抑制CYP2C9活性的藥物如胺碘酮是R和S-華法林異構體代謝清除的強抑制劑[8-9]，磺吡酮、甲硝唑等主要抑制S華法林異構體代謝，這些藥物均可以明顯增強華法林的抗凝作用；同時華法林在血液循環中與血漿蛋白結合，在肝臟中通過兩種不同異構體代謝，因此與血漿蛋白結合率高的藥物可與華法林競爭結合血漿蛋白部位，如甲芬那酸、水合氯醛、氯貝丁酯、羅非昔布、丙磺舒、磺胺類藥物等均屬血漿蛋白結合率高的藥物，與華法林同時使用會競爭結合血漿蛋白，使具有生物活性的游離華法林增加，抗凝作用增強。同時有研究表明[10-13]，很多中藥如銀杏葉、枸杞等中草藥含香豆素成分,或具有纖溶酶凝血活性或抗凝活性，但它們的活性強弱不一,有的溫和,有的中等或很嚴重，同時有研究表明丹參、紅花可通過抑制血小板聚集，增加凝血因子Ⅲ和纖維蛋白溶解的活性，并可降低華法林的清除率，使華法林的抗凝作用增強。從華法林的藥物代謝動力學及藥理作用機制分析，與本次調查受藥物影響導致INR異常升高的原因相符，因此提醒服用華法林的同時在服用其他藥物的患者需加強凝血功能監測。

在本次的調查分析中還發現有除服用藥物外的其他影響因素，分別是飲食及物理治療引起INR異常增高。在調查中發現多例患者在服用華法林的同時，多餐食用芹菜和大蒜，后出現心悶、心慌，來院查凝血指標時INR異常增高，對癥治療后禁食含有大量維生素K、水楊酸鹽、香豆素等抗血小板活性物質的食物，一個星期后復查INR正常，這主要是由于芹菜、菠蘿、丁香、洋蔥和郁金香等天然食物含有維生素K、水楊酸鹽、香豆素等抗血小板活性物質，并可抑制肝臟細胞色素P4502C9酶活性，減少華法林的代謝，與華法林合用可使其抗凝作用增強[14-15]。在調查中有部分患者反映曾到中醫診所刮痧、拔罐，醫生分析后認為這可能是由于通過直接刮拭，其作用力破壞了大量毛細血管網，消耗了大量的凝血因子，從而導致了凝血功能的障礙，這一原因有待進一步調查研究分析,但是此次調查可以提醒患者，中醫刮痧、拔罐可能使凝血指標INR異常增高。

本次調查因不理解醫囑和重復服用導致藥量過多的占8.1%，這主要表現在老年人，因其理解和記憶力不好，這要求醫生要開醫囑時務必要跟患者解釋清楚，因重復服用導致升高的9例患者全部為老年人,這就提醒家人必須多關心老年人的服藥情況，以免造成多服、誤服。

通過本次調查和對調查結果的分析認為，導致口服華法林患者INR異常增高最主要的原因是用藥量過多以及受其他藥物的相互影響，同時受飲食及物理治療的影響。