恩替卡韋治療e抗原陽性慢性乙型病毒性肝炎慢加急性肝衰竭的近期療效與安全性研究

張麗麗 陳 焰 姚維敏 郭健文

廣東省佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院感染科 (佛山528200)

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)為世界范圍內(nèi)的慢性傳染性疾病，也是導(dǎo)致慢加急性肝衰竭(ACLF)的重要原因[1]。CHB-ACLF病情復(fù)雜，臨床治療難度大，目前尚無特效方法，據(jù)資料報(bào)道，本病患者的病死率高達(dá)67%[2]。2012版肝衰竭診治指南中指出，對(duì)乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV DNA)陽性的CHB-ACLF患者，無論其HBV DNA滴度的高低，均建議采用核苷(酸)類藥物治療[3]。目前，恩替卡韋為肝衰竭的首選藥物，其抗病毒效果好，耐藥程度低，本文探究其治療e抗原陽性CHB-ACLF的近期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年6月—2017年6月期間我院收診的60例e抗原陽性CHB-ACLF患者為研究對(duì)象，CHB診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中標(biāo)準(zhǔn)，ACLF診斷符合《肝衰竭診治指南(2012版)》中標(biāo)準(zhǔn)，所有患者入院前6個(gè)月內(nèi)均未服用過核苷酸類藥物，均自愿參與并簽署知情同意書；排除其他肝病等引起的肝衰竭，合并HIV、巨細(xì)細(xì)胞病毒、EB病毒等感染，合并惡性腫瘤、慢性腎衰及妊娠、哺乳期女性等。60例患者隨機(jī)分為兩組，治療組30例，男20例，女10例，年齡30～69歲，平均(43.59±7.84)歲；對(duì)照組30例，男18例，女12例，年齡31～70歲，平均(43.72±7.69)歲；經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，兩組一般資料比較無差異(P>0.05)。

1.2 治療方法

入院后，所有患者均行內(nèi)科基礎(chǔ)治療，如監(jiān)測(cè)生命體征、營養(yǎng)支持、改善微循環(huán)、保護(hù)肝功能、維持水、電解質(zhì)平衡等，并積極預(yù)防肝性腦病等并發(fā)癥。基于此，治療組采用恩替卡韋分散片(生產(chǎn)廠家： 江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司；國藥準(zhǔn)字H20100019)治療，每次500 mg，每日1次；對(duì)照組采用拉米夫定片(生產(chǎn)廠家： 葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司；國藥準(zhǔn)字H20030581)治療，每次100 mg，每日1次。兩組連續(xù)用藥6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①生化指標(biāo)： 采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)水平，采用全自動(dòng)血凝儀檢測(cè)凝血酶原活動(dòng)度(PTA)；②肝功能： 采用終末期肝病模型(MELD)評(píng)分評(píng)定，MELD評(píng)分=3.8×ln [膽紅素(mg/dL)]+11.2×ln (INR)+9.6×ln [肌酐(mg/dL)]+6.4(病因： 酒精性或膽汁性為0，其他1)；③HBV-DNA定量： 采用實(shí)時(shí)熒光PCR檢測(cè)HBV-DNA含量；④HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率： 對(duì)比治療1、3、6個(gè)月后兩組患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率；⑤預(yù)后轉(zhuǎn)歸： 對(duì)比治療期間，兩組患者的生存時(shí)間及生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組生化指標(biāo)水平對(duì)比

治療6個(gè)月后，治療組的ALB、PTA水平高于對(duì)照組，TBIL、ALT水平低于對(duì)照組，(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組MELD評(píng)分與HBV-DNA定量對(duì)比

治療6個(gè)月后，治療組的MELD評(píng)分與HBV-DNA定量均低于對(duì)照組，(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率對(duì)比

治療后6個(gè)月，兩組的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于治療后1、3個(gè)月，且治療組高于對(duì)照組，(P<0.05)，見表3。

表1 兩組生化指標(biāo)水平比較

*為組內(nèi)比較P<0.05

表2 兩組MELD評(píng)分與HBV-DNA定量對(duì)比

*為組內(nèi)比較P<0.05

表3 兩組治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率對(duì)比 例(%)

2.4 兩組預(yù)后轉(zhuǎn)歸對(duì)比

治療期間，治療組患者死亡4例(13.33%)，均在治療3～6個(gè)月死亡，平均生存時(shí)間為(4.37±0.52)個(gè)月，其中1例死于消化道出血，3例死于肝性腦病；對(duì)照組患者死亡6例(20.00%)，1例于1個(gè)月內(nèi)死亡，死于肝性腦病，2例于1～3個(gè)月內(nèi)死亡，平均生存時(shí)間為(2.04±0.26)個(gè)月，其中1例死于肝腎綜合征、1例死于消化道出血，另3例于3～6個(gè)月內(nèi)死亡，平均生存時(shí)間為(4.15±0.49)個(gè)月，其中1例死于消化道出血、2例死于肝性腦病，兩組的死亡率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.480，P>0.05)。

3 討 論

在我國，HBV感染所引發(fā)的ACLF為重要的肝衰竭類型，當(dāng)感染后，患者體內(nèi)HBV病毒大量復(fù)制，使病毒蛋白抗原過度表達(dá)，誘發(fā)嚴(yán)重機(jī)體免疫反應(yīng)，而過度的免疫應(yīng)答會(huì)造成肝細(xì)胞大量壞死，進(jìn)而發(fā)生ACLF[4]。e抗原陽性CHB-ACLF若長(zhǎng)時(shí)間未愈可導(dǎo)致多種癥狀，如TBIL含量顯著上升，表示黃疸可能性大，ALT大量增加，表示肝臟損害嚴(yán)重，ALB、PTA水平顯著降低，表示凝血功能嚴(yán)重受損，故及早采取康復(fù)治療至關(guān)重要。當(dāng)前，在美國肝病協(xié)會(huì)《急性肝衰竭的處理》(2005年)、亞太肝病學(xué)會(huì)ACLF共識(shí)(2009年)及我國《肝衰竭治療指南》中均推薦使用核苷類藥物治療CHB-ACLF[5]。

拉米夫定是一種嘧啶類核苷類似物，其在感染的肝細(xì)胞內(nèi)可被磷酸化為拉米夫定三磷酸鹽，從而抑制HBV-DNA的反轉(zhuǎn)錄過程，阻止HBV復(fù)制；同時(shí)，其對(duì)正常肝細(xì)胞DNA無影響，因此，采用拉米夫定能有效減輕乙肝病毒對(duì)免疫應(yīng)答的刺激，促使肝功能恢復(fù)，對(duì)于改善患者預(yù)后有重要作用[6]。但經(jīng)臨床實(shí)踐證明，長(zhǎng)期服用拉米夫定治療CHB-ACLF，可導(dǎo)致HBV對(duì)本品的耐藥性增加，影響臨床療效，導(dǎo)致病情再度惡化。恩替卡韋是一種環(huán)戊酰鳥苷類似物，可從三方面抑制HBV復(fù)制，即干擾HBV多聚酶的啟動(dòng)、干擾前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成及干擾HBV-DNA正鏈的合成，其是目前CHB-ACLF的首選治療藥物，具有抗病毒性強(qiáng)、耐藥性低的特點(diǎn)[7]；同時(shí)，恩替卡韋分散片與常規(guī)片劑有等同生物效應(yīng)，且價(jià)格相對(duì)較低，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較輕[8]。

本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，治療組的TBIL、ALT水平明顯低于對(duì)照組，ALB、PTA水平明顯高于對(duì)照組，提示相對(duì)于拉米夫定，恩替卡韋更能有效改善CHB-ACLF患者肝功能，促進(jìn)黃疸、凝血功能的恢復(fù)；同時(shí)，治療組的 MELD評(píng)分、HBV-DNA定量明顯低于對(duì)照組，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，提示相對(duì)于拉米夫定，恩替卡韋能有效抑制HBV增殖復(fù)制，對(duì)于改善CHB-ACLF患者臨床癥狀及控制疾病進(jìn)展有重要作用；對(duì)兩組患者進(jìn)行用藥觀察，治療組與對(duì)照組的死亡率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與觀察時(shí)間較短有關(guān)。

綜上所述，恩替卡韋分散片是一種安全、有效的抗e抗原陽性CHB-ACLF藥物，能有效抑制病毒復(fù)制和改善肝功能，促進(jìn)患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸，故推薦使用。