抗菌藥物預防顱腦術后顱內感染的貝葉斯網狀Meta分析

曹煜隆，單 嬌，龔志忠，王 斌，倉決吉巴，仁春梅，石 荔，匡季秋，高 燕

(1. 北京大學人民醫院醫院感染管理辦公室，北京 100044； 2. 西藏自治區人民醫院醫務處，西藏 拉薩 850000； 3. 北京積水潭醫院疾控處，北京 100035； 4. 清華大學醫院管理研究院，北京 100084； 5. 北京大學人民醫院神經外科，北京 100044)

顱內感染是顱腦術后患者常見嚴重并發癥之一，流行病學調查顯示我國顱腦術后患者顱內感染發病率高達4.24%[1]，在我國I類手術切口感染中占比較高[2]，一旦發生顱內感染，感染范圍可涉及腦組織、脊髓、被覆組織以及鄰近相關組織，抗感染藥物無法有效穿透血腦屏障[3]，治療效果不佳，患者不僅住院治療時間明顯延長，醫療耗費顯著性增加，嚴重者甚至出現死亡[4]。因此，對于接受顱腦手術的患者，建議術前預防性使用抗菌藥物[5]，已有Meta分析指出抗菌藥物在預防顱腦術后感染方面的效果肯定[6-8]，但其納入的原始研究中抗菌藥物使用的類別與方式眾多，未發現比較多種抗菌藥物之間的相對效果的優劣分析。故如何有針對性給予顱腦術后患者顱內感染預防措施越來越受到神經外科醫護人員與醫院感染管理人員的重視。本文基于貝葉斯方法對常用靜脈注射抗菌藥物預防顱腦術后顱內感染的隨機對照試驗進行網狀Meta分析，以期為顱腦術后顱內感染預防控制策略的制定提供依據和借鑒。

1 資料與方法

本研究報告格式遵循系統綜述和網狀Meta分析的PRISMA擴展聲明[9]。

1.1 納入與排除標準 文獻納入標準：(1)研究對象：擇期顱腦手術患者；(2)干預措施：試驗組靜脈滴注某種抗菌藥物，對照組使用安慰劑或不進行預防用藥；(3)結局指標：顱內感染發生例數；(4)研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，無論是否采用盲法。排除標準：(1)急診腦外傷，去骨瓣減壓術；(2)預防用藥為兩種或以上抗菌藥物聯用的研究；(3)重復發表的文獻；(4)僅有摘要而無全文的文獻。

1.2 文獻檢索 計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普、中國生物醫學文獻數據庫、Medline、Embase、Cochrane Library中公開發表的文獻，所有數據庫的檢索時限均為從建庫至2018年12月31日。檢索詞經過反復查閱文獻、預檢后確定。中文檢索詞設定為“顱腦術后”、“預防”、“顱內感染”，英文檢索詞為“craniotomy”,“intracranial infection”,“antibiotic prophylaxis”，所有檢索均為主題詞與自由詞結合，并根據數據庫的不同做出調整。在計算機檢索的基礎上輔以手工檢索和文獻追溯等方法，收集國內相關綜述類文獻和納入文獻的參考文獻、會議論文、學位論文等以減少漏查。

1.3 文獻篩選 由2位評價員獨立篩選文獻并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。首先用Endnote X9將不同數據庫查詢的重復文獻進行排除，然后通過文獻的題目與摘要排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。

1.4 數據提取 按事前預定好的資料提取表獨立進行數據提取，提取內容主要包括：(1)納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者姓名、國家、發表年份等；(2)研究對象的基本情況，包括具體各組患者數量、基線水平、干預措施、使用計量等；(3)所關注的結局指標和結果測量數據；(4)研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素。

1.5 文獻質量評價 運用Cochrane Handbook推薦的隨機對照試驗偏倚風險評估工具[10]各自獨立對納入實驗進行方法學質量評價，評價研究的隨機方法、盲法的實施、分配隱藏的實施、樣本脫落情況、選擇性偏移。評價結果核對后不一致之處通過討論或與第3位研究者討論解決。

1.6 統計分析 應用R 3.5.2 GeMTC程序包調用JAGS 4.3.0進行統計分析，計數資料采用比值比(OR)為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%置信區間(CI)。運用貝葉斯馬爾科夫鏈-蒙特卡羅(Markov Chain Monte Carlo，MCMC)隨機效應模型，采用4條鏈進行模擬，迭代次數設置為20 000次，前4 000 次用于退火，以消除初始值的影響，后16 000次用于抽樣。比較隨機效應模型和固定效應模型的誤差信息準則(deviance information criterion, DIC)值來判斷模型的擬合程度，若兩種模型下DIC的差值≤5，則兩個模型的擬合程度一致；若>5，則采用較小DIC值的模型。使用OR及95%CI為術后顱內感染發生情況的統計量。繪制迭代歷史圖評價模型收斂度，使用等級概率圖對不同抗菌藥物預防顱內感染的效果進行排序。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按照預先制定的檢索策略和資料收集方法，共檢索到英文文獻780篇，中文文獻143篇，共923篇，借用Endnote X9文獻管理軟件剔重后獲得文獻531篇，通過閱讀題名和摘要后排除受試對象、干預措施與本研究納入標準不符的文獻407篇，對可能符合標準的124篇文獻進一步閱讀全文，排除病例對照、無對照組、無經濟損失等研究后，最終納入11篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 11篇文獻共涉及6種干預措施，6種干預措施網絡關系見圖2。對照組均為無預防用藥或安慰劑，試驗組應用頭孢菌素3篇、克林霉素1篇、夫西地酸1篇、萬古霉素3篇、青霉素3篇。納入文獻詳細特征見表1。

圖2 干預措施網絡關系圖

表1抗菌藥物預防顱腦術后顱內感染網狀Meta分析納入文獻詳細特征

Table1Characteristics of included literatures for network Meta-analysis on antimicrobial prophylaxis against intracranial infection after craniocerebral surgery

第一作者及發表年份國家研究人群干預措施干預組(感染例數/總例數)對照措施對照組(感染例數/總例數)Savitz[11](1976)美國開顱手術克林霉素(200 mg,靜脈滴注)1/60無預防用藥9/50Geraghty[12](1984)愛爾蘭開顱手術+顱骨鉆孔萬古霉素(1 g,靜脈滴注)0/72無預防用藥5/67Young[13](1987)美國開顱手術+立體定向手術+分流管置入頭孢唑林(1 g,靜脈滴注)3/286無預防用藥13/301Blomstedt[14](1988)芬蘭幕上+幕下開顱手術萬古霉素(1 g,靜脈滴注)3/169無預防用藥14/191Bullock[15](1988)南非開顱手術+VP分流哌拉西林(2 g,靜脈滴注)2/141安慰劑10/159van Ek[16](1988)荷蘭骨瓣開顱手術+硬膜下引流+間斷分流+Ommaya囊氯唑西林(1 g,靜脈滴注)6/183安慰劑20/195Blum[17](1989)德國分流術頭孢西酮(50 mg/kg,靜脈滴注)3/50無預防用藥7/50Djindjian[18](1990)法國腦腫瘤+腦膜瘤+腦血管+后顱窩+立體定向苯唑西林(1 g,靜脈滴注)1/148安慰劑7/153Gaillard[19](1991)德國開顱手術頭孢替安(2 g,靜脈滴注)12/356安慰劑32/355Mindermann[20](1993)瑞士開顱手術+后顱窩+顱骨成型+VP分流夫西地酸(500 mg,靜脈滴注)1/41安慰劑4/44黃煒[21](2009)中國開顱手術萬古霉素(500 mg,靜脈滴注)1/92無預防用藥5/51

2.3 納入文獻質量評價 在納入的11篇文獻中，有7篇詳細描述了隨機序列產生的方法，屬于低風險；7篇未說明實施者和參與者雙盲是否的方法，屬不確定風險；8篇未交待對結果評估是否采用盲法；7篇文獻提及數據的完整性與失訪數據缺失值的處理方法，屬于低風險，偏倚風險評價見圖3。

2.4 模型收斂性診斷與一致性檢測 通過比較不同鏈的方差，可以實現收斂性診斷。在5 000次迭代和20 000次迭代后，減少因子的中值和97.5%的值趨向于1并達到穩定，表示該模型對收斂程度較好，可以有效地預測數據。使用R 軟件gemtc程序包調用JAGS運行后，提供了不一致性模型和一致性模型。節點分析顯示P>0.05，反映直接比較與 間接比較的結果無明顯不一致性，見表2。故本研究采用了一致性檢驗結果數據，見圖4。

圖3 網狀Meta分析納入文獻偏倚風險評價圖

Figure3Assessment chart of bias risk of included literatures for network Meta-analysis

表2 節點分析直接比較與間接比較一致性[log OR(95%CI)]

A：頭孢菌素；B：克林霉素；C：夫西地酸；D：萬古霉素；E：青霉素；F：安慰劑

圖4納入研究一致性檢測漏斗圖

Figure4Funnel plot of consistency test of included studies

2.5 貝葉斯網狀Meta分析結果 使用抗菌藥物與無預防用藥或安慰劑比較，頭孢菌素、克林霉素、夫西地酸、萬古霉素、青霉素均可降低顱腦術后顱內感染的發病率，見表3。

貝葉斯有效率排序見累積排序概率結果顯示5種抗菌藥物預防顱腦術后顱內感染效果由優到次依次為：克林霉素、萬古霉素、青霉素、頭孢菌素、夫西地酸、無預防用藥或安慰劑，但5種抗菌藥物之間的比較差異無統計學意義。見圖5。

表3 6種干預方式網狀Meta分析結果 [OR(95%CI)]

圖5 6種干預方式貝葉斯累積排序概率圖

Figure5Bayesian cumulative sorting probability of 6 intervention modes

3 討論

我國研究[22]結果顯示，顱腦術后顱內感染患者的醫療總花費為53 704.01元/例，顱腦手術未感染患者的醫療總花費32 389.33元/例，每例患者增加醫療支出21 314.68元，住院時長分別為29、17.25 d。早在二十世紀八九十年代，一些學者提出在擇期手術中預防性使用抗菌藥物并不是保護性因素，無區別的使用反而會促進多重耐藥菌的出現。隨后一些隨機對照研究相繼發表，基于這些數據，Meta分析[8, 23]顯示，預防性使用抗菌藥物可將顱腦術后顱內感染發病率由8.80%降至1.90%，但術后顱內感染仍有發生。有研究[24]表明，預防性使用抗菌藥物是多數醫生預防術后感染的策略，隨著抗菌藥物的長期廣泛應用， 耐藥菌將大量出現，因此，如何合理、規范的預防性使用抗菌藥物降低顱內感染成為研究的熱點，但前期研究的研究人群未區分具體顱腦手術的類別，包括腦外傷等非I類切口手術類型[25]。

在2015年7月國家衛生和計劃生育委員會發布的《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》中，對清潔、無植入物的I類腦外科手術圍手術期抗菌藥物推薦選擇第一、二代頭孢菌素，對MRSA感染高發的醫療機構的高危患者推薦使用(去甲)萬古霉素[26]。但該指導原則中多為經驗性用藥推薦，尚缺乏高質量級別證據支持，部分推薦條目存在異議[27-29]。術前預防性使用抗菌藥物能降低顱腦術后顱內感染發病率，但究竟以何種方式給予哪一類抗菌藥物能夠使顱腦術后顱內感染降到最低，成為了神經外科關注的焦點。本研究檢索了國內外不同抗菌藥物預防顱腦術后顱內感染的隨機對照試驗，最終納入11篇RCT論文，共3 214例患者。貝葉斯網狀Meta分析結果顯示，節點分析顯示直接比較與間接比較的結果無明顯不一致性，在預防顱腦術后顱內感染方面，使用不同抗菌藥物之間無統計學差異。其中頭孢菌素類包括：頭孢唑林[13]、頭孢西酮[17]與頭孢替安[19]，均為第一、二代頭孢菌素，主要用于治療由革蘭陽性球菌引起的皮膚感染。這些細菌被認為是引起手術后顱內感染的主要致病菌，故可以作為大多數清潔或清潔-污染手術的術前預防性用藥。考慮其安全性，良好的藥代動力學和可接受的價格，頭孢唑林被多數國家的指南定為顱腦手術術前預防性使用抗菌藥物的首選。夫西地酸對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和溶血鏈球菌有效，副作用少且與其他抗菌藥物不存在交叉耐藥，但在后來臨床應用較少[30]。隨著MRSA的出現，萬古霉素使用量迅速增長。盡管有人認為預防性使用萬古霉素較廣譜抗菌藥物或聯合多種抗菌藥物會減少耐藥菌的產生，但隨著萬古霉素的廣泛使用，耐萬古霉素腸球菌的感染率也呈增加的趨勢。由于萬古霉素的廣泛使用可以增加耐萬古霉素球菌感染的機會，故現在預防性使用萬古霉素只用于對青霉素或頭孢菌素過敏或有MRSA感染病史的患者。因此本文推薦對于I類切口顱腦擇期手術選擇單一用藥，原則上不超過24 h，伴有危險因素時可適當延長至48 h，應選用廣譜抗菌、能通過正常血腦屏障、必要時參考醫院感染細菌譜選用較敏感藥物。

但本研究尚存在一定的局限性，雖然有7篇研究提及采用隨機數字表法的隨機分配方法，但大部分研究未提及隨機方案的隱藏及是否采用盲法，也未進行意向性分析，從而影響結果及其論證強度。由于近期高級別證據的缺乏，本研究的結果尚不足以得出具有說服力的結論，外推性受到一定的限制。顱腦手術預防性使用抗菌藥物選擇的研究仍將繼續，但是人們已經意識到抗菌藥物的廣泛使用會造成嚴峻的耐藥形勢，開始制定嚴格的抗菌藥物使用策略[31]。目前迫切需要大樣本、多中心的高級別研究證據，來指導顱腦手術預防性抗菌藥物的使用，以最大程度保證患者的臨床安全，并改善嚴峻的細菌耐藥形勢。