2009-2018年10 075株肺炎克雷伯菌臨床分布及其耐藥變遷

歐陽娜，童德軍，王 敏，胡秋蓮，鄧艷輝，柳恒卓，程珊璧

(中南大學湘雅二醫院 1. 醫院感染控制科； 2. 檢驗科微生物室，湖南 長沙 410011)

肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae, KP)是一種臨床上常見的革蘭陰性致病菌。2017年全國CHINET耐藥監測數據[1]顯示，KP與大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌位居臨床上常見致病菌的前三位。研究[2-3]發現，隨著抗菌藥物的廣泛應用，KP耐藥菌株的檢出率呈現不斷上升趨勢，特別是既往對KP療效很好的碳青霉烯類，其耐藥菌株——耐碳青霉烯類KP(CRKP)的感染也逐年上升，其相關感染造成的病程遷徙，以及伴隨的高致死率嚴重威脅患者的生活質量和生存，并給臨床治療帶來了重大挑戰，已引起國內外學者的高度重視。

KP耐藥的變遷，不同區域存在較大的差異[4-6]。造成此差異的原因可能與不同地域、不同級別醫院、不同科室診治的感染類型存在差異有關，也可能與醫生的處方習慣以及抗菌藥物的實際供應等諸多因素有關。因此，掌握特定區域KP檢出及其耐藥信息，以及時間、科室空間分布規律，可更好地為該地區臨床抗菌藥物的使用，合理有效的治療相關感染提供依據。此外，有關KP檢出率及其耐藥變遷，國內報道的數據最長監測時間多集中在5年左右，更長時間的監測分析相對不足。本研究旨在回顧性整理某院2009年1月—2018年12月近十年臨床上KP的相關變化趨勢，探討其在不同臨床科室之間，不同感染部位之間的分布規律，研究其抗菌藥物耐藥譜的變化，為更好地了解醫院所在地區KP感染及其耐藥變化的規律打下基礎。

1 資料與方法

1.1 臨床菌株信息的提取 通過電子信息系統，收集2009年1月—2018年12月該院所有臨床細菌培養標本的數據，從細菌培養陽性標本中選取KP標本，排除重復送檢者(同一患者多次送檢培養出相同菌株，取第一次的數據)，共獲得KP 10 075株。

1.2 細菌鑒定和藥敏試驗 所有菌株鑒定及藥敏檢測均采用 PHOENIX(美國BD公司生產)全自動微生物分析系統，其中米諾環素、替加環素、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢唑林的藥物試驗采用K-B紙片擴散法測定。藥敏試驗操作及折點判定標準參照美國臨床試驗室標準化協會(CLSI)M100-S24[7]。

1.3 統計學方法 藥敏結果應用WHNET 5.6軟件進行統計，應用SPSS 19.0軟件進行數據分析。計數資料以例/株數或百分比表示，率的比較采用χ2及趨勢χ2檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

表1 2009—2018年KP檢出情況

2.2 標本來源分布 KP以痰標本檢出株數最多，達6 274株 ，其次為血、尿、腹腔引流液標本，分別檢出919、765、462株。肝膿腫穿刺液中KP檢出率最高(38.9%)。臨床科室分布中新生兒科檢出細菌居首位的是KP，占該科室檢出菌株數的36.1%。檢出KP較多的科室依次為神經內科(977株，9.7%)、綜合ICU(896株，8.9%)、老年科(885株，8.8%)、普通外科(804株，8.0%)、神經外科(798株，7.9%)、呼吸內科(698株，6.9%)。見表2。

表22009—2018年KP標本及科室來源分布

Table2Distribution of specimen sources and departments of KP from 2009 to 2018

來源總株數(n=99 950)KP株數(n=10 075)檢出率(%)構成比(%)標本 痰39 4436 27415.962.3 血 9 893 919 9.3 9.1 尿10 452 765 7.3 7.6 腹腔引流液 4 395 46210.5 4.6 膽汁1 360 19314.2 1.9 創面分泌物1 067 14513.6 1.4 肝膿腫穿刺液 306 11938.9 1.2 前列腺液7 885 91 1.2 0.9 腦脊液 638 40 6.3 0.4 胸腔積液 127 1411.0 0.1 其他標本24 3841 053 4.310.5科室 神經內科6 815 97714.3 9.7 綜合ICU9 506 8969.4 8.9 老年科6 805 88513.0 8.8 普通外科6 228 80412.9 8.0 神經外科4 795 79816.6 7.9 呼吸內科8 360 698 8.3 6.9 新生兒科1 541 55636.1 5.5 泌尿外科4 746 360 7.6 3.6 腎內科2 780 29110.5 2.9 胸外科4 023 308 7.7 3.0 血液內科1 900 26013.7 2.6 兒科2 113 32215.2 3.2 康復科2 350 29012.3 2.9 其他科室37 9882 630 6.926.1

表32009—2018年KP產 ESBLs和耐碳青霉烯類抗生素菌株檢出情況

Table3Isolaion of ESBLs-producing and carbapenem-resistant KP from 2009 to 2018

年份ESBLs檢測檢測株數陽性株數檢出率(%)CRKP檢測檢測株數陽性株數檢出率(%)200953310018.853330.620105455710.554591.72011752638.475260.82012739425.7739223.0201374022830.8757192.5201457628649.7597508.420151 11062055.91 12513311.820161 47388259.91 51937724.820171 44979254.71 47740527.420181 7531 09762.61 82462734.4合計9 6704 16743.19 8681 65116.7

2.4 連續10年KP對常用抗菌藥物的耐藥率變遷 藥敏試驗結果顯示，至2018年，除對頭孢他啶、頭孢西丁、阿莫西林/克拉維酸的耐藥率<50%以外，KP對大部分廣譜青霉素類、第一至第四代頭孢類抗生素的耐藥率(包括含β-內酰胺酶抑制劑的抗生素)均上升至50%以上，2009—2018年KP對亞胺培南、美羅培南、左氧氟沙星、阿米卡星的耐藥率分別從0.6%、1.5%、16.4%、10.5%上升至34.4%、32.8%、38.4%、23.1%。2018年KP對檢測抗菌藥物耐藥率最低的是替加環素(6.4%)。見表4。

2.5 不同科室、標本CRKP檢出的變化趨勢 2009—2018年各科室KP對亞胺培南耐藥率增長較快，神經內科、神經外科、呼吸內科、普通外科、老年科均由0分別上升至52.9%、40.6%、29.4%、25.8%和20.9%，綜合ICU由1.9%上升至63.7%，新生兒科由2.9%上升至31.7%(均P<0.05)。除2009—2011年以外，KP對亞胺培南耐藥率同年度各科室之間比較，差異均有統計學意義(均P<0.05) 。見表5。2009—2018年尿、血、腹腔引流液標本中的KP對亞胺培南耐藥率均由0分別上升至34.0%、29.3%和22.9%，痰標本中KP對亞胺培南耐藥率由1.0%上升至26.6%(均P<0.05)。KP對亞胺培南耐藥率各標本之間比較，除2014、2016年差異有統計學意義外(P<0.05)，其他年份差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表6。

表4 2009—2018年KP對常用抗菌藥物的耐藥率(% )

表52009—2018年部分科室KP對亞胺培南耐藥率的變遷(%)

Table5Change in imipenem resistance rates of KP in partial departments from 2009 to 2018(%)

表62009—2018年部分標本來源的KP對亞胺培南耐藥率的變遷 (%)

Table6Change in imipenem resistance rates of KP from partial specimens from 2009 to 2018(%)

3 討論

KP是社區感染和醫院感染重要的條件致病菌，當機體抵抗力下降或廣譜抗菌藥物大量使用時，體內菌群失調，導致定植于體內的KP大量增殖，引發感染。本研究結果顯示，2009—2018年該院KP的檢出率呈逐年上升趨勢，居革蘭陰性細菌分離率的前三位，標本來源中占比最高的為痰，其次是血，提示KP最常見感染部位是呼吸道感染。KP所致血流感染多為繼發感染，患者多合并其他部位感染，中心靜脈置管等侵入性操作是造成血流感染的主要因素[8]，產ESBLs KP引起的血流感染30天致死率明顯高于大腸埃希菌所致的血流感染[9]。因此，臨床上應盡量減少侵入性操作。本研究中肝膿腫穿刺液中KP檢出數量占此標本檢出菌株數的38.9%，是細菌性肝膿腫的主要致病菌，與相關文獻[10-12]報道一致。

研究[13]顯示，KP是造成新生兒敗血癥最常見的細菌之一，而且多見于自身抵抗力較弱的新生兒，如早產兒、低體重兒等。本研究中，KP分離株占新生兒科檢出病原菌的第一位，2016—2017年新生兒科KP對亞胺培南耐藥率明顯上升，此期間醫院感染控制科聯合醫務部等相關職能部門，對其多重耐藥菌和抗菌藥物管理進行了專項整治，至2018年KP對亞胺培南的耐藥率明顯下降。

2017—2018年綜合ICU對碳青霉烯類藥物的耐藥率明顯高于同年度全院平均耐藥率，神經內科等科室CRKP檢出率也較高，可能與患者病情重、重癥感染患者較多、大手術、住院時間長、應用多種廣譜抗菌藥物有關[14]。

藥敏結果顯示，2009—2018年KP對大多數β-內酰胺類抗生素耐藥率呈逐年上升趨勢，尤其是對第四代頭孢菌素的耐藥率增長明顯，其中又以頭孢吡肟為甚。KP對碳青霉烯類抗生素的耐藥率也呈逐年快速上升的趨勢，對亞胺培南的耐藥率從0.6%上升至34.3%；對美羅培南的耐藥率從1.5%上升至32.7%。2005—2017年全國CHINET細菌耐藥監測網監測數據顯示，KP對美羅培南和亞胺培南耐藥率均由2005年的3%分別上升至2017年的24.0%和20.9%[15]。基于碳青霉烯類藥物強大的抗菌活性， 臨床上常將其作為嚴重革蘭陰性菌感染的一線治療用藥，近年來KP對碳青霉烯類藥物耐藥率的快速增長，值得深思，提示臨床應該提高標本送檢率，根據藥敏結果使用抗菌藥物。對于CRKP的治療，多項臨床研究[16-19]顯示，碳青霉烯類藥物與替加環素或多粘菌素聯合用藥有協同作用，聯合治療全因死亡率明顯低于單獨用藥。

本研究整理了近十年的耐藥監測數據，比較和分析本院不同年度、標本來源、科室分布的KP在抗菌藥物耐藥率(特別是碳青霉烯類藥物)等方面的差異，對了解本院KP的流行病學特征及耐藥情況，為合理使用抗菌藥物，延緩細菌耐藥性的產生，有效地控制KP的感染，尤其是CRKP的傳播和流行提供了科學的依據。