PROM孕婦血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平的變化與發生絨毛膜羊膜炎的關系

王麗萍，王淑，胡虹宇，王彥英，邵永玲，李冰，周丹

(濮陽市第三人民醫院產科，河南 濮陽457000)

絨毛膜羊膜炎是臨床上胎膜早破的主要并發癥，流行病學研究提示，絨毛膜羊膜炎的發病率可達233～452/10萬人左右[1]。在合并有細菌性陰道炎或者自身免疫力異常的患者中，絨毛膜羊膜炎的發生率可進一步上升[2]。現階段臨床上對于絨毛膜羊膜炎缺乏可靠的診斷學指標，患者的生命體征、臨床癥狀及體征等雖然能夠有助于診斷，但其對于疾病早期的篩查價值較低。血清感染性指標的研究，能夠在輔助診斷絨毛膜羊膜炎的過程中發揮一定的作用。白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）的表達變化能夠誘導患者體內炎癥細胞的浸潤，增加炎癥反應對于胎膜的損傷[3]；粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）的表達濃度變化，能夠誘導患者體內的中性粒細胞或者單核細胞的激活，增加宮腔感染的風險[4]；脂多糖結合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP）的變化，能夠促進細菌脂多糖對于胎盤、胎膜組織的損傷，提高絨毛膜炎的發生率。為了進一步評估IL-6、LBP、IL-1及 G-CSF在發生了絨毛膜炎的PROM患者中的表達情況，從而為疾病的血清學篩查提供理論前提，本次研究選取我院2015年2月-2017年5月收集的PROM組孕婦120例，探討了不同指標的表達，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2015年2月-2017年5月收集的PROM組孕婦120例（PROM組）、同期正常足月妊娠孕婦60例（對照組）。PROM組，孕婦年齡 23～36 歲，平均 28.2±3.3 歲；孕次 1～4 次，平均 1.9±0.7 次；產次 0～2 次，平均 0.9±0.5 次。 對照組，孕婦年齡 22～36 歲，平均 28.0±3.7 歲；孕次 1～4次，平均 2.0±0.7 次；產次 0～2 次，平均 1.0±0.5 次。兩組患者的年齡、孕次、產次比較，差異無統計學意義，具有可比性。

納入標準：⑴PROM的診斷標準參考中華醫學會制定的標準[5]；⑵孕婦年齡22～36歲；⑶絨毛膜羊膜炎的診斷標準參考中華婦產科學的臨床診斷標準；⑷納入孕婦均為單胎、頭位，在我院產科分娩；⑸本研究獲得孕婦本人的知情同意。

排除標準：⑴既往伴有婦科炎癥、傳染性疾病；⑵婦科腫瘤疾病；⑶近期使用抗菌藥物治療；⑷既往具有不良孕產史（先天畸形、宮內死胎、宮內生長受限等）；⑸宮頸機能不全；⑹產道畸形；⑺伴有妊娠合并癥（妊娠糖尿病、妊娠高血壓等）。

1.2 指標檢測方法 采用全自動生化法檢測IL-6、

IL-1，檢測儀器為MAGLUMI全自動生化分析儀及其配套試劑。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測LBP及G-CSF，檢測儀器為美國Bio-Bad全自動酶標儀，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴格按照試劑盒說明書操作。

2 結果

2.1 兩組孕婦的基礎資料比較 PROM組孕婦的取血孕周、分娩孕周、新生兒5min Apgar評分、新生兒體質量均顯著的低于對照組（P＜0.05）；PROM組孕婦的宮頸擴張、宮頸長度、絨毛膜羊膜炎發生率均顯著的高于對照組（P＜0.05）；見表 1。

表1 兩組孕婦的基礎資料比較

2.2 兩組孕婦的血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比較 PROM組孕婦的血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平均顯著的高于對照組（P＜0.05）；見表2。2.3發生絨毛膜羊膜炎的PROM孕婦的血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比較 發生絨毛膜羊膜炎的PROM組孕婦的血清IL-6、LBP、IL-1及GCSF水平均顯著的高于未發生絨毛膜羊膜炎的PROM 孕婦（P＜0.05）；見表 3。

3 討論

感染性因素、機械性應力的刺激等，均能增加胎膜早破和早產的風險。特別是在合并有陰道鏈球菌等病原體感染的人群中，胎膜早破的發生風險更高[6]。長期的臨床觀察發現，胎膜早破導致的絨毛膜羊膜炎能夠顯著增加孕產婦不良臨床結局的發生風險。絨毛膜羊膜炎的發生能夠增加新生兒窒息、腦癱癡呆的可能，增加產褥期感染、晚期產后出血的發生率[7，8]。現階段臨床上缺乏對于絨毛膜羊膜炎發生的早期評價指標，雖然包括C反應蛋白（CRP）等能夠提高絨毛膜羊膜炎的篩查水平[9]，但一項匯集了118例絨毛膜羊膜炎的血清學診斷分析可見，CRP等炎癥性指標診斷絨毛膜羊膜炎的特異度不足30%，漏診率較高，可達30%以上[10]。尋找可靠而有效的血清學診斷指標，從而提高疾病的早期診斷水平，對改善絨毛膜羊膜炎患者的臨床預后具有重要的意義。

IL-6、IL-1作為白細胞介素家族成員，其能夠通過增加下游單核細胞的富集，促進其對于絨毛膜間質細胞的浸潤，從而導致絨毛膜羊膜炎的發生。IL-6、IL-1對于自然殺傷性T淋巴細胞的誘導激活作用，能夠導致患者體內的氧化應激損傷、線粒體損傷的發生，促進其對于宮腔內胎兒及胎盤血管的毒性作用[11]；G-CSF作為重要的粒細胞趨化因子，其對于巨噬細胞或者單核細胞的激活，能夠增加炎癥因子的釋放，導致胎盤血管內皮細胞的凋亡，增加了絨毛膜滋養層細胞的損傷風險；LBP作為脂多糖，其對于細菌感染過程中致病顆粒的釋放具有重要的促進作用，能夠增加瀑布式炎癥反應范圍，促進炎癥信號通路的激活[12]。

表2 兩組血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比較（±s）

表2 兩組血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比較（±s）

組別 n PROM組對照組120 60 t值 P值IL-6（ng/ml） LBP（ng/ml） IL-1（pg/ml） G-CSF（pg/ml）66.5±18.2 44.1±9.6 8.924＜0.001 115.1±22.9 66.4±12.0 15.433＜0.001 155.3±49.2 76.0±18.6 12.048＜0.001 104.3±34.1 80.4±22.0 4.936＜0.001

表3 發生絨毛膜羊膜炎的PROM孕婦的血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比較（±s）

表3 發生絨毛膜羊膜炎的PROM孕婦的血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比較（±s）

感染情況 n絨毛膜羊膜炎未發生絨毛膜羊膜炎t值P值43 77 IL-6（ng/ml） LBP（ng/ml） IL-1（pg/ml） G-CSF（pg/ml）78.4±15.5 59.7±12.7 7.138＜0.001 152.8±21.4 98.0±16.8 15.502＜0.001 183.4±44.3 138.2±38.0 5.883＜0.001 128.0±31.6 95.9±22.8 6.418＜0.001

本次研究發現胎膜早破孕產婦的宮頸擴張較為明顯，宮口逐漸開大，同時患者的絨毛膜羊膜炎的發生率也明顯上升，胎膜早破并發絨毛膜羊膜炎主要由于病原體致病顆粒成分的釋放，從而誘導了體內的炎癥反應有關。在胎膜早破組孕產婦中，IL-6、LBP、IL-1 及 G-CSF 等血清學指標的上升較為明顯，提示了不同的血清炎癥因子指標均參與到了胎膜早破組孕產婦的早期感染過程，在發生胎膜早破時，由于陰道內菌群的逆行性感染等因素，導致宮腔感染、胎兒宮內感染等的風險明顯上升，而上升的IL-6、LBP、IL-1及G-CSF則可以誘導單核細胞或者中性粒細胞的富集，增加感染的程度，并促進不良孕產婦臨床結局的發生。白艷艷等[13]研究者認為，在胎膜早破6～8h內，即可出現顯著的IL-6等細胞炎癥因子的表達上升，同時胎膜早破的時間越長，血清中IL-6、IL-1等炎癥因子的上升越為明顯。在發生了絨毛膜羊膜炎的患者中，IL-6、LBP、IL-1 及 G-CSF 的表達水平上升較為明顯，提示相關指標可能在早期診斷絨毛膜羊膜炎的過程中具有一定的參考價值，從原因上分析，IL-6、LBP、IL-1 及 G-CSF 等指標的上升對于患者絨毛膜羊膜炎的發生促進作用，主要與下列兩個方面因素有關[14，15]：⑴IL-6、IL-1 的上升能夠增加絨毛膜滋養細胞的線粒體損傷，促進巨噬細胞對于滋養細胞的吞噬作用；⑵LBP及G-CSF的表達上升，能夠導致患者體內的炎癥因子在蛻膜或者胎膜部位的富集，增加炎癥介質在胎盤組織中的播散。但部分研究者探討了相關病例，并不認為G-CSF等的表達與絨毛膜羊膜炎具有一定的關聯，存在相關差異可能與胎膜早破的時間不同、部分患者有抗感染治療病史等有關。

綜上所述，IL-6、LBP、IL-1 及 G-CSF 在胎膜早破或者合并有絨毛膜羊膜炎的患者上升顯著，其可能作為臨床上診斷絨毛膜羊膜炎的潛在參考指標。