糖化血清白蛋白與2型糖尿病并發(fā)冠心病的相關(guān)性研究

周歡，周紅微，戴婉如

(1.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床學(xué)院檢驗(yàn)科，福建 福州 350001；2.福建閩侯縣靈溪鎮(zhèn)衛(wèi)生所，福建 閩侯 350100)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CAD）是冠狀動脈粥樣硬化（AS）、狹窄所致的心肌缺血，是一種嚴(yán)重威脅到人類生命健康的心血管疾病，其發(fā)病率逐年上升并呈年輕化發(fā)展。本病的高危因素除卻血脂代謝紊亂、高血壓、吸煙、年齡、肥胖、高同型半胱氨酸血癥之外，T2DM也是促進(jìn)CAD發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素[1-3]。在T2DM患者中并發(fā)CAD的可高達(dá)72.3%，是非糖尿病患者群的2～4倍[4]。T2DM作為慢性病對人類最大的威脅是并發(fā)癥所帶來的嚴(yán)重后果，長期有效的血糖監(jiān)測對減少T2DM并發(fā)癥具有重要臨床指導(dǎo)價(jià)值。根據(jù)《中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南》，GA的測定已成為T2DM患者血糖監(jiān)測的有效方法之一，其對糖尿病血管并發(fā)癥的評估也具有重要的臨床價(jià)值[5]。本研究以GA為切入點(diǎn)，聯(lián)合CAD的高危因素糖化血紅蛋（HbA1c）、血糖、血脂、Hcy，進(jìn)行T2DM患者并發(fā)CAD的相關(guān)性研究，為CAD的早期篩查、預(yù)防提供檢測及監(jiān)測指標(biāo)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 病例組選取2017年1月至2017年10月在我院就診的住院及門診患者，單純T2DM患者為DM組，T2DM并發(fā)CAD為并發(fā)組，統(tǒng)稱為疾病組。對照組選取同期我院體檢中心健康體檢者。受試者需空腹采血，離心后取血清。

1.1.1 對照組資料 同期選取我院健康體檢中心的體檢者，40例，其中男性14例，女性26例，年齡19～58 歲，平均年齡（36.65±9.20）歲。 要求體格、內(nèi)外科常規(guī)檢查均正常，無惡性腫瘤、無慢性感染性疾病、無臟器功能不全，血常規(guī)、肝功、腎功、血脂、血糖各項(xiàng)指標(biāo)均在正常范圍。

1.1.2 DM組資料 患有T2DM，不患CAD，53例，男性24例，女性29例，年齡46～83歲，平均年齡（66.13±9.52）歲。研究對象均符合WHO指定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：HbA1c≥6.5%。或空腹血糖FPG≥7.0mmol/L。空腹定義為至少8h內(nèi)無熱量攝入。或口服糖耐量試驗(yàn)時(shí)2h血糖≥11.1mmol/l。或在伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機(jī)血糖≥11.1mmol/l。以上還需要排除患有惡性腫瘤，慢性感染性疾病、臟器功能不全至衰竭以及免疫功能障礙的患者。

1.1.3 并發(fā)組資料 患有T2DM的基礎(chǔ)上并發(fā)CAD，51例，男性 35例，女性 16例，年齡 48～89歲，平均年齡（68.13±9.23）歲。研究對象除了有典型的臨床癥狀外，還需有心肌缺血或冠脈阻塞的證據(jù)，以及心肌損傷標(biāo)志物。相關(guān)檢查方法包括常規(guī)心電圖和心電圖負(fù)荷試驗(yàn)、核素心肌顯像、冠狀動脈造影和血管內(nèi)超聲等。動態(tài)心電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)：ST段下降超過0.05mV。升高超過0.2mV，且持續(xù)時(shí)間不低于2min；冠檢查冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)為：探及冠狀動脈主干及分支內(nèi)徑狹窄程度超過直徑50%狀動脈造影。以上還需要排除患惡性腫瘤，或有慢性感染性疾病、臟器功能衰竭以及免疫功能障礙的患者。

1.2 儀器與試劑

1.2.1 Glu、TG、TC、LDL、HDL、apoA、apoB 測定 采用德國羅氏Cobas8000全自動生化分析儀，及其配套試劑，檢測Glu采用己糖激酶法，TC采用膽固醇氧化酶法，TG采用氧化酶法，LDL、HDL采用均相酶比色法，apoA、apoB采用免疫比濁法。

1.2.2 GA、Hcy測定 采用美國貝克曼DXC800全自動生化分析儀，及其配套試劑，檢測GA采用固態(tài)液相酶法、Hcy采用循環(huán)酶法。

1.2.3 HbA1c測定 采用日本愛科萊HA-8180全自動糖化血紅蛋白分析儀，及其配套試劑，檢測HbA1c采用微量層析柱法。

1.3 質(zhì)控 采用質(zhì)控品選用原裝多項(xiàng)質(zhì)控血清，每天測定樣本前運(yùn)行質(zhì)控品檢測，并確保室內(nèi)質(zhì)控所測項(xiàng)目均在控。檢測流程均嚴(yán)格遵守SOP文件操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，三組間采用單因素方差分析兩兩比較。對有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的臨床參數(shù)進(jìn)行疾病組間Pearson相關(guān)性分析，研究參數(shù)間的相關(guān)性。同時(shí)進(jìn)行疾病組間的二元Logistic回歸分析（P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。

2 結(jié)果

2.1 104例疾病組與40例對照組各臨床參數(shù)比較疾病組與對照組的比較中，GA、HbA1c、GLU、Hcy、TG、apoA 差異有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05），疾病組中 GA、HbA1c、GLU、Hcy、TG 高于對照組，apoA 低于對照組。 并發(fā)組與DM組比較中GA、HbA1c、GLU、Hcy、TC、LDL、apoA 有顯著差異 （P＜0.05）。 其中，GA、HbA1c、GLU、Hcy、apoA 在三組間都存在差異，見表1。

2.2 104例疾病組GA與其他臨床參數(shù)的相關(guān)性分析 本研究對表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床參數(shù)GA、HbA1c、GLU、Hcy、apoA 進(jìn) 行 相 關(guān) 性 分 析 。HbA1c、Glu 與 GA 具有顯著相關(guān)性 （P＜0.01），Hcy、apoA與GA無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。其中 HbA1c與GA的相關(guān)系數(shù)為0.720，Glu與GA的相關(guān)系數(shù)為0.455，HbA1c與GA的相關(guān)性比Glu更為顯著，見表2。

表1 104例疾病組與40例正常對照組各臨床參數(shù)比較

2.3 疾病組間二元回歸分析 本研究對表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床參數(shù) GA、HbA1c、GLU、Hcy、apoA回歸分析，以T2DM患者中有無并發(fā)CAD為因變量，以 GA、HbA1c、GLU、Hcy、apoA 為協(xié)變量，在最終擬合的結(jié)果中GA、Hcy、apoA三個(gè)變量入選（P值均＜0.05），與并發(fā)CAD存在相關(guān)，GA的95%置信 區(qū) 間 為 （0.765，0.962）、Hcy 為 （1.015，1.201）、apoA 為 （0.004，0.403），為而 HbA1c、GLU 因 P 值均＞0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表2 104例疾病組GA與其他臨床參數(shù)的相關(guān)性分析

3 討論

GA在T2DM患者中主要用于監(jiān)測過去2～4周左右的血糖平均水平。根據(jù)上海市糖尿病研究所的研究表明GA≥17.1%可以篩查出大部分未經(jīng)診斷的糖尿病患者[6]。GA除了能夠監(jiān)測患者血糖狀態(tài)之外，其在判定治療效果速度、調(diào)整投藥量的及時(shí)性更具有優(yōu)勢[7]。同時(shí)對于因血紅蛋白變異而導(dǎo)致HbA1c檢測準(zhǔn)確性降低的患者，GA也可作為必要補(bǔ)充且不受紅細(xì)胞變化的影響。GA作為早期糖基化產(chǎn)物在血管內(nèi)轉(zhuǎn)化、累積，會造成血管損害，導(dǎo)致血管硬化、狹窄、阻塞，特別對微小血管損害程度更大，從而促進(jìn)糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生[8]。糖尿病作為冠心病高危風(fēng)險(xiǎn)之一，研究T2DM患者中并發(fā)CAD的危險(xiǎn)因素以及GA對并發(fā)CAD的影響，這對尋找糖尿病患者中早期、有效的CAD高危預(yù)警指標(biāo)，及時(shí)篩選高危病人，對減少不良心血管事件的發(fā)生及死亡率尤為重要。

表3 疾病組間二元回歸分析

根據(jù) 《中國2型糖尿病防治指南》（2007版）[9]報(bào)道，大多數(shù)T2DM患者合并代謝綜合征，除了肥胖之外還伴隨著高血壓、高血糖、血脂異常（高TG血癥或低HDL血癥等）。在本研究中，疾病組中GA、HbA1c、GLU、Hcy、TG 高于對 照組 ，HDL、apoA低于對照組，表明疾病組的研究結(jié)果與《中國2型糖尿病防治指南》一致。并發(fā)組中GA、HbA1c、GLU、Hcy、TC、LDL、apoA 與 DM 組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），其中 GA、HbA1c、GLU、Hcy、apoA 在三組間都存在顯著差異。嶺南心血管病雜志相關(guān)文獻(xiàn)已證實(shí)各單項(xiàng)血脂指標(biāo)包括LDL、TC、apoA的異常在冠狀動脈粥樣硬化的形成過程中起重要作用，在CAD的診斷中也具有重要臨床意義[10]，同樣并發(fā)組的研究結(jié)果與該文獻(xiàn)報(bào)道一致，充分證實(shí)了被納入疾病組的相關(guān)臨床參數(shù)的代表性。

其中 GA與 HbA1c、GLU都是最能夠代表T2DM患者血糖控制水平的指標(biāo)。HbA1c是國際上監(jiān)測長期血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)[11]，為過去1～2個(gè)月的血糖控制狀態(tài)的指標(biāo)。英國糖尿病前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c每上升1%，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)就上升1%[12]。Glu值是T2DM的診斷切點(diǎn)，床邊易測，掌握患者靜態(tài)瞬間血糖數(shù)值，但極易受到各方面因素的影響，其升高同樣促CAD的發(fā)展[2]。HbA1c、GLU在CAD的發(fā)展進(jìn)程中起重要作用。表2顯示，GA與HbA1c、GLU高度相關(guān)。在CAD的發(fā)生發(fā)展中，HbA1c、GLU的改變必然帶動GA的變化，因此GA對CAD的進(jìn)展也有一定影響。但在表3中，發(fā)現(xiàn)并發(fā)組中與GA高度相關(guān)的HbA1c、Glu在回歸分析中沒有意義(P＞0.05)，提示在糖尿病基礎(chǔ)上，HbA1c、Glu雖可促進(jìn)CAD的發(fā)展且存在差異，但不能成為T2DM并發(fā)CAD的危險(xiǎn)因素；而GA呈顯著相關(guān)（P＜0.01），可見對于T2DM潛在并發(fā)CAD患者而言，監(jiān)測GA水平比HbA1c、Glu的測定更有早期預(yù)測的價(jià)值。

T2DM患者除了血糖異常升高外，本研究還表明T2DM伴隨著高Hcy血癥和低apoA血癥。Hcy是一種致血管損傷性氨基酸，高Hcy血癥與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管粥樣硬化有關(guān)[13]。血清中Hcy的增高可以促進(jìn)管腔狹窄、心肌缺血進(jìn)而發(fā)展為CAD，被認(rèn)為一個(gè)新的促進(jìn)CAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[14]。apoA是HDL的載脂蛋白，兩者息息相關(guān)。根據(jù)Framingham心臟研究[15]顯示HDL每升高0.03mmol/L，患CAD的危險(xiǎn)性降低2%～3%。apoA作為保護(hù)因子，其降低使T2DM相應(yīng)的保護(hù)作用減弱，加速CAD發(fā)展。本研究通過回歸分析驗(yàn)證了以上文獻(xiàn)觀點(diǎn)見表3，T2DM患者中Hcy、apoA對并發(fā)CAD有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，伴隨Hcy升高，apoA減低，T2DM并發(fā)CAD的趨勢顯露。

本研究在并發(fā)組 GA、HbA1c、Glu、TG、TC、LDL趨勢的初步分析中見表1，發(fā)現(xiàn)與蘇仕月，李結(jié)華等文獻(xiàn)相反[16]，結(jié)果均較DM組明顯減低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），分析原因與對象的選取可能是趨勢倒置的原因。第一，DM組中主要選取就診于內(nèi)分泌科單純的T2DM患者，因血糖升高初次就診或因控制不佳入院，未進(jìn)行相關(guān)治療或治療時(shí)間短。第二，并發(fā)組中選取的對象主要是就診于心內(nèi)心外科，在T2DM基礎(chǔ)上并發(fā)CAD，部分患者的T2DM在入院前就已確診并經(jīng)過一段時(shí)間治療。明確病因進(jìn)行相應(yīng)治療后，使得并發(fā)組的血糖水平得到有效下降，控制CAD發(fā)展的他汀類藥物有降低壞膽固醇的作用也在本研究的趨勢中得到驗(yàn)證。第三，血糖水平低于T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)AS的發(fā)生就已啟動，隨著血糖的增高，進(jìn)展加速[17]。這可能使得DM組中存在部分患者其CAD在未確診之前就已存在發(fā)展趨勢，導(dǎo)致DM組血糖血脂水平受控制程度較并發(fā)組低。本項(xiàng)研究主要討論GA對T2DM并發(fā)CAD的相關(guān)性，受收集病例數(shù)限制，尚無法充分討論GA是否成為T2DM并發(fā)CAD的影響因素，需后期大量的病例收集，進(jìn)一步探討。在未來將繼續(xù)關(guān)注于GA對T2DM并發(fā)CAD的趨勢研究中，對研究對象選擇分組進(jìn)行大量前瞻性實(shí)驗(yàn)。

對于糖尿病患者，除了要控制血糖外，還需預(yù)防心血管并發(fā)癥。因此尋找T2DM早期的心血管疾病監(jiān)測指標(biāo)，指導(dǎo)臨床治療方向具有重要意義。綜上所述，本研究以GA為切入點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)GA對T2DM并發(fā)CAD存在顯著相關(guān)。因此在臨床上，應(yīng)于T2DM早期就監(jiān)測與HbA1c、Glu高度相關(guān)的GA水平，篩選潛在CAD患者及早治療。此外研究發(fā)現(xiàn)apoA是T2DM并發(fā)CAD的保護(hù)因素，Hcy是危險(xiǎn)因素，聯(lián)合Hcy、apoA的變化有助于提高篩選的準(zhǔn)確性，輔助臨床醫(yī)生對T2DM患者的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸判定。篩選T2DM患者中GA水平變化顯著的CAD高危病人，不僅能夠針對性治療改善患者癥狀，還能及時(shí)干預(yù)降低CAD的發(fā)病率，對提高患者生活質(zhì)量具有重要的意義。