一種抗精神病新藥卡利拉嗪的受體作用模式介紹

周小東，劉知源，馬 銳

(解放軍白求恩國際和平醫院，河北 石家莊 050800

卡利拉嗪(cariprazine)是一種新型抗精神病藥物，商品名為Vraylar，于2015年9月獲FDA批準上市，用于治療成人精神分裂癥和雙相障礙。該藥由Actavis公司和Gedeon Richter公司生產，屬于非典型抗精神病藥之一，為多巴胺D3/D2受體部分激動劑，對5-HT1A受體也具有一定的親和力。國內目前尚未接到允許使用的批準文件。相關資料提示該藥的最大益處是可以改善精神分裂癥患者的情感淡漠。因此，對于許多慢性患者而言，或許是可以作為選擇的藥物之一。本文介紹該藥物主要的受體作用模式以供臨床醫生參考。

1 受體作用模式

1.1 卡利拉嗪的化學結構式

(trans-4-{2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazine-1-yl]-ethyl}-N,N-dimethylcarbamoyl-cyclohexyl-amine hydrochloride，RGH-188)，分子式：C21H32Cl2N4O；分子量：427.41。

1.2 卡利拉嗪的受體作用模式概要

研究表明該藥對人腦腦組織中D3的親和力是D2L和D2S受體的10倍左右(pKi分別是 10.07、1.16和1.31)，與純的5-HT受體拮抗劑相比，該藥對5-HT2B受體也具有很高的親和力(pKi9.24)[1]。但是該藥對人和鼠類海馬中的5-HT1A受體的親和力卻很微弱，導致相應的生理效應也相對較弱。對人類5-HT2A受體的影響力也比較弱(pKi1.73)。對組織胺H1和5-HT2C受體的親和力是中等和低度的影響(pKi分別為5.63和5.87)，提示該藥因此類受體影響而導致的不良反應較輕微。研究結果顯示，卡利拉嗪對DA系統的影響不同于其他藥物，如氟哌啶醇[1]。在[35S]GTPγS結合試驗中，該藥顯示出明顯的D2和D3受體拮抗效應，但可以刺激肌醇磷酸的產生，卻在鼠科動物細胞中所表達的人類D2L受體中又能拮抗因喹吡羅所誘導的肌醇磷酸的集聚。該藥可以通過潛在性拮抗因7-羥基-氫溴酸鹽(7-OH-DPAT)誘導所致CAMP聚集的抑制，而顯現出針對D3受體部分激動效應。與阿立哌唑相比，卡利拉嗪具有相似的D2受體拮抗和較強的D3受體的部分激動效應，大約為3～10倍。

1.3 卡利拉嗪對DA受體的部分激動和拮抗特點

卡利拉嗪所表現出針對DA受體有關的部分激動和拮抗特性依賴于患者治療前DA功能狀態。所以針對D2和D3受體所具有的部分拮抗和激動效應，尤其是對D3受體有很強親和力的卡利拉嗪就成為了抗精神病藥物具有此類特性的唯一候選藥物[1]。目前多數抗精神病藥物的研發，除了阻斷D2受體外，還關注其針對D3受體的阻斷效應。但是，目前所開發出的選擇性D3受體拮抗劑(如SB-277011、S33084)在各種動物疾病模型中均未顯示出治療效應[2]。

近來的人類腦影像學研究證實，D2受體必須被阻斷或占位達60%～75%才能發揮臨床治療效益[3-4]。然而，根據D3受體有關的功能、特性、分布情況形成了一種假設：在極為微量程度上(subnanomolar級別)拮抗D3受體的同時，再拮抗D2受體(nanomolar級別)，這樣或許可以開發出一種副反應較少并能改善認知功能的復方制劑，如S33138和RG-15，實驗顯示具有一定的抗精神病作用，而且副反應輕微[5]。卡利拉嗪并無D3受體的拮抗作用[5]。

Werner等[3-5]采用D2受體部分激動劑治療精神分裂癥，如使用丙克拉莫(preclamol)和特麥角脲等，研究結果顯示這些復方制劑只有部分或一過性的療效。卡利拉嗪尚無針對D2受體的整體激動效應，但有輕微的部分激動特性。與非典型抗精神病藥阿立哌唑相比，該藥是一種D2受體的部分激動劑，但親和力較弱[5-6]。

1.4 卡利拉嗪對其他神經受體的影響情況

該藥在體外實驗中發現對其他幾種受體(如5-HT2B、5-HT2A、H1受體)，也具有一定程度的親和力或部分激動效應(如針對D3受體和5-HT1A受體)。與卡利拉嗪較為單一的作用途徑不同，阿立哌唑的作用機制更復雜[6]。提示阿立哌唑與卡利拉嗪在受體作用模式上存在差異。

精神科醫生認為一種高效的抗精神病藥物還應該具有其他特點，如不良反應輕微且能改善認知功能，作用應該是在次納摩爾級別上對D3受體的親和力以及在納摩爾級別上對D2受體的親和力上產生[6]。作為一種新型抗精神病藥物——卡利拉嗪，其作用特點正是具有在次納摩爾級別上對D3受體的拮抗以及在納摩爾級別上對D2受體的部分激動特性。在目前的體外研究中，已經明確了卡利拉嗪對DA受體的結合特點和功能性質(如拮抗/激動性性質)以及與D3/D2受體相關的信號途徑[6-7]。與已知的D3/D2受體激動和拮抗劑、第一代抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物，如阿立哌唑等比較，卡利拉嗪是目前臨床上唯一一種具有D2/D3受體的部分激動和拮抗特性的藥物[6-8]。

2 卡利拉嗪的體外受體作用和功能特點

2.1 體外研究卡利拉嗪對不同的DA亞受體的親和力

研究顯示，卡利拉嗪對人類D3受體有皮摩爾級別(picomolar)的親和力，在鼠中針對D2s、D2L、5-HT2B和5-HT1A受體的選擇性親和力與在人類中比較，在次納摩爾級別上分別是6、8、7和31倍，甚至在其他測試中可達100倍。卡利拉嗪與阿立哌唑在受體的影響方面有顯著的區別，表現為針對D3受體的選擇性拮抗，而對D2受體有更強的選擇性親和力，對其他受體的影響輕微[7]。正是由于卡利拉嗪針對D3受體的高度選擇性影響，使其與聯苯蘆諾(2013年被FDA批準臨床使用的第二代非典型抗精神病藥物)有所區別，后者屬于D2受體的部分激動劑，曾被報道過有一定的抗精神病作用。在鼠紋狀體細胞膜配置中，由D2和D3受體激動劑[如多巴胺、普拉克索、阿樸嗎啡、7-OH-DPAT、喹吡羅、(+)PHNO等]被充分綁定后形成KEK293-D2和CHO-D3細胞群。在這些研究中[7-8]，卡利拉嗪和阿立哌唑在濃度為10 μM時并沒有顯示出G-蛋白的活性。運用[35S] GTPγS結合技術發現阿立哌唑缺乏針對D2受體的激動效應，這與報道的結果一致。D2和D3受體拮抗劑(如氟哌啶醇、L741626、SB-277011、奧氮平和利培酮等)，卡利拉嗪和阿立哌唑都具有拮抗DA刺激[35S] GTPγS的結合效應。還有類似的報道認為阿立哌唑、SB-277011和L741626等有針對D2受體的拮抗和對D3受體的選擇性作用。在這些復合物的比較研究中發現，SB-277011顯示出很強的D3受體選擇性拮抗特性(約100倍)，而卡利拉嗪針對D3受體的選擇性拮抗能力就較弱(約2.4倍)。針對[35S] GTPγS結合的拮抗性研究與卡利拉嗪和阿立哌唑對受體綁定親和力觀察結果也是一致的[7]。

在CHO細胞群中人類D3受體的表達，卡利拉嗪顯示出有部分激動特性，能強烈影響并抑制由毛喉素(forskolin)誘導的cAMP累積(Emax)達71%。阿立哌唑也顯示有相似的內在特性，但只能達到10倍左右的程度[8]。同時，研究也發現阿立哌唑有部分D3受體的激動性質，但程度輕微得多。在功能測定中發現卡利拉嗪針對D3受體有很強的潛在性和固有性的拮抗特性。另外，與D2受體相比，卡利拉嗪顯示出對D3受體有選擇性的拮抗力達3倍。反之，則是阿立哌唑的藥理特性。體外受體結合實驗和功能性研究的結果都清楚地顯示出卡利拉嗪對D3和D2受體具有較高的、優先選擇性的作用，這也說明了像卡利拉嗪以及阿立哌唑這樣的化合物的作用機制都是依靠這種測試系統來論證的。卡利拉嗪和阿立哌唑都表現出在納摩爾級別的程度上對人和鼠的5-HT1A受體的親和力。兩種化合物在運用鼠海馬膜配體的[35S] GTPγS結合測試中都顯示出較低的內在活性(Emax38.6%)。在較高的劑量時，卡利拉嗪和阿立哌唑對鼠紋狀體、嗅結節、前額葉皮層的血清素都具有逆轉效應，提示對5-HT1A受體有部分激動特性[8-9]。

2.2 體外研究卡利拉嗪對不同的5-HT亞受體影響情況

某些新型抗精神病藥物可以導致木僵反應，被認為是對5-HT1A受體的部分激動作用所致。神經生化研究資料提示，小劑量卡利拉嗪有體內5-HT1A受體的激動特性，可以極大地降低藥物副反應、增強抗精神病效應；但劑量較大時，對5-HT1A受體的部分激動特性就會顯示出一些副反應，如錐體外系癥狀。針對5-HT2A受體的親和力被認為是第二代非典型抗精神病藥物的一個重要特性。與目前非典型抗精神病藥物如利培酮、奧氮平、氯氮平和阿立哌唑等相比，卡利拉嗪顯示出1～6倍的低5-HT2A受體親和力，說明該藥有較弱的拮抗力(pKb6.85)。而阿立哌唑對人類5-HT2A受體親和力和拮抗潛力較卡利拉嗪更強，達到了10～60倍(分別是PKI8.75和PKb7.72)。PET掃描結果顯示，阿立哌唑產生臨床治療效果的原因是針對5-HT2A受體的占位達到了54%～60%[9]。所以，認為卡利拉嗪發揮治療效應的機理是通過影響5-HT2A受體的依據并不充分。

卡利拉嗪顯示了對5-HT2B受體較強的親和力以及純粹的拮抗效益。阿立哌唑也顯示出對5-HT2B受體有一定的親和力。其他的一些非典型抗精神病藥物，如奧氮平、氯氮平和利培酮，同樣對這一受體有一定的親和力。無論是卡利拉嗪還是阿立哌唑，其抗精神病活性均是由于有5-HT2B受體的拮抗性質，同時可作用于D3、D2受體以及5-HT1A受體，但副反應的機制仍不十分清楚。與阿立哌唑比較，卡利拉嗪對組胺H1受體和5-HT2C受體的影響弱于10倍左右；在豚鼠的氣管細胞配體中，卡利拉嗪表現出對H1受體有拮抗作用。因此，推測卡利拉嗪可導致鎮靜、體質量增加的幾率較低[9]。

3 卡利拉嗪體內研究顯示的DA拮抗-部分性激動性質

3.1 體內研究卡利拉嗪對D2受體的影響

卡利拉嗪和阿立哌唑在發揮抗精神病治療效益，且劑量在安全范圍內時，在貓體內紋狀體、嗅結節以及額葉區域發現有中度的DA逆轉和生物合成反應，說明對D2受體有“常規的敏感性”。卡利拉嗪在兩個區域中可以誘導DA產生最大程度的逆轉反應，但仍低于利培酮、奧氮平和氟哌啶醇所導致反應的2～3倍左右。不同于利培酮、奧氮平或氟哌啶醇，卡利拉嗪和阿立哌唑這兩種藥物對貓的嗅結節比紋狀體更易強化DA的逆轉和生物合成反應。另外，阿立哌唑對DA的逆轉和合成反應在嗅結節中的反應要強于紋狀體。總之，卡利拉嗪與阿立哌唑類似，對紋狀體和邊緣系統中的DA神經遞質系統的抑制低于其他抗精神病藥物，如利培酮、奧氮平和氟哌啶醇等。這些都提示卡利拉嗪不容易導致錐體外系癥狀的出現。卡利拉嗪和阿立哌唑對DA系統的逆轉和強化生物合成反應具有中等程度的影響[10]。在GBL模型中，卡利拉嗪和阿立哌唑都顯示出針對突觸前自身受體的輕微的部分激動特性。而在GBL動物模型中，卡利拉嗪卻能完全拮抗因阿撲嗎啡對D2受體充分激動而導致的DA生物合成的減少，而阿立哌唑只是部分拮抗。另外，在暴露于利血平的鼠中，卡利拉嗪具有部分抑制紋狀體DA的合成能力，從而逆轉控制水平。相反，較高劑量的阿立哌唑幾乎達到完全的逆轉。說明在體內試驗中，卡利拉嗪比阿立哌唑有更強的D2受體拮抗特性。

3.2 體內研究卡利拉嗪對D3/D2受體的影響情況

在受體結合試驗中[9-10]，卡利拉嗪顯示出較強的D3和D2受體親和力，對D3和D2受體的影響，前者是后者的10倍左右。因此，卡利拉嗪與阿立哌唑、原生態型的D2受體部分激動性的抗精神病藥物以及其他典型或非典型抗精神病藥物作用于D2受體或D2/5-HT2A受體拮抗劑都有著本質的區別。卡利拉嗪顯示出相對明顯的抗精神病作用，但對5-HT2A、5-HT2C和H1受體的作用又相對較弱。利用測試/信號系統檢測卡利拉嗪對D3、D2受體的拮抗性和部分激動特性，結果顯示，卡利拉嗪有較強的對D3受體的拮抗特性。在體內的神經生化試驗中，卡利拉嗪與阿立哌唑作用類似，都表現出了對D2受體的部分激動特性，這種特性的出現有賴于DA系統的低張力狀態，高張力狀態時則顯示出拮抗特性，而對D2受體表現出的拮抗特性比阿立哌唑強。對D2和D3受體潛在的拮抗和部分激動性，同時對D3受體又具有較強的親和力，這些內在特點決定了該藥具有抗精神病特性的基礎。

4 結 論

新型抗精神病藥物的研發，除關注療效以外，也需注意耐受性、不良反應和患者治療的依從性[11]。這些現象的發生有賴于藥物針對不同受體產生不同影響的結果。本文介紹的新藥卡利拉嗪具有D2受體部分激動和D3受體的親和特性，優先作用于D3受體，而且針對D3受體的作用強度是D2受體的10倍，同時又具有針對5-HT1A受體的激動效應。這些特點都是該藥物有別于其他第二代抗精神病藥物之處。