布魯頓酪氨酸激酶抑制劑治療B細(xì)胞腫瘤的研究進(jìn)展

徐慧雯 陳波斌

摘 要 布魯頓酪氨酸激酶（Brutons tyrosine kinase， BTK）是B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)通路的重要組分，與多種B細(xì)胞腫瘤的生存和增殖密切相關(guān)。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，小分子BTK抑制劑伊布替尼具有良好的抗B細(xì)胞腫瘤活性。本文概要介紹BTK在B細(xì)胞受體等信號(hào)傳導(dǎo)通路中的作用、對(duì)B細(xì)胞腫瘤發(fā)生和發(fā)展的影響以及BTK抑制劑用于B細(xì)胞腫瘤治療的效果等研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑 B細(xì)胞腫瘤 伊布替尼

中圖分類號(hào)：R979.19； R730.59 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2019）11-0003-05

Research progress in Brutons tyrosine kinase inhibitor in treatment of B cell malignancies*

XU Huiwen， CHEN Bobin**

（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Brutons tyrosine kinase （BTK） is a key component of B cell receptor （BCR） signaling and is closely related to the survival and proliferation of various B cell malignancies. Small molecule inhibitors of BTK have shown antitumor activity in several clinical trials. The effects of BTK on BCR signaling and some other signaling pathways and the occurrence and development of B cell malignancies are summarized. In addition， the effects of BTK inhibitors for the treatment of B cell malignancies are also discussed.

KEY WORDS Brutons tyrosine kinase inhibitor； B cell malignancies； ibrutinib

布魯頓酪氨酸激酶（Brutons tyrosine kinase， BTK）是胞漿內(nèi)非受體型酪氨酸激酶TEC家族中的一員，在B細(xì)胞生長發(fā)育、增殖分化過程中起著重要作用。BTK最早是于X-連鎖無丙種球蛋白血癥（X-linked agammaglobulinemia， XLA）患者中被發(fā)現(xiàn)的[1]。XLA患者因極度缺乏外周血B細(xì)胞和血漿免疫球蛋白，故會(huì)反復(fù)、持續(xù)發(fā)生嚴(yán)重感染。此后的研究證實(shí)，BTK是B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)通路的重要組分，而B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)通路在B細(xì)胞生長發(fā)育以及B細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性體液免疫應(yīng)答過程中均發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[2]。BTK在多種B細(xì)胞腫瘤中表達(dá)異常，如慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lymphocytic leukemia， CLL）、套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma， MCL）等，提示BTK是抗B細(xì)胞腫瘤的一種潛在作用靶點(diǎn)。

BTK抑制劑是一類可與BTK共價(jià)結(jié)合的小分子化合物，依布替尼（ibrutinib）就屬第一代BTK抑制劑。伊布替尼經(jīng)選擇性地與BTK的半胱氨酸殘基（C481）共價(jià)結(jié)合，由此不可逆地抑制BTK的活性。臨床試驗(yàn)顯示，伊布替尼治療B細(xì)胞腫瘤有極好的效果，故美國FDA于2013年批準(zhǔn)了依布替尼上市，用于多種B細(xì)胞腫瘤的二線治療[3]。2013—2017年，美國FDA又相繼批準(zhǔn)伊布替尼用于復(fù)發(fā)或難治的CLL、MCL和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥（Waldenstr？ms macroglobulinemia， WM）的一線治療。本文概要介紹BTK在B細(xì)胞受體等信號(hào)傳導(dǎo)通路中的作用、對(duì)B細(xì)胞腫瘤發(fā)生和發(fā)展的影響以及BTK抑制劑用于B細(xì)胞腫瘤治療的效果和不良反應(yīng)等的研究進(jìn)展。

1 BTK在B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)通路中的重要作用

B細(xì)胞膜上的B細(xì)胞受體能通過其胞外段可變區(qū)特異性地識(shí)別并結(jié)合抗原分子，但其胞內(nèi)段結(jié)構(gòu)域很短，CD79a-CD79b異源二聚體輔助B細(xì)胞受體向胞內(nèi)傳遞活化信號(hào)。磷酸化后的CD79a-CD79b與B細(xì)胞連接蛋白（B-cell linker protein， BLNK）相互作用，使BLNK活化。BTK、脾酪氨酸激酶以及Src家族激酶如Lyn等多種激酶被招募、聚集至活化的BLNK周邊，形成信號(hào)小體并發(fā)生磷酸化[4]。磷酸化的BTK激活磷脂酶C-γ2（phospholipase C-γ2， PLCγ2）。PLCγ2是一類極為重要的脂酶，可水解第二信使磷脂酰肌醇-3， 4， 5-三磷酸產(chǎn)生肌醇三磷酸和甘油二酯。肌醇三磷酸調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣離子濃度，激活活化T細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells， NFAT）。甘油二酯激活蛋白激酶C，誘導(dǎo)絲裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）家族如胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signalregulated protein kinases， ERK）1、ERK2等多種激酶活化，活化的ERK1、ERK2會(huì)促使底物c-Jun氨基末端激酶、p38蛋白的MAPK的繼續(xù)活化以及核因子κB（nuclear factor-κB， NF-κB）的轉(zhuǎn)錄激活[5]。總之，BTK被上游激酶磷酸化激活后能激活PLCγ2，從而引發(fā)下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)，由此將上游B細(xì)胞受體活化信號(hào)傳導(dǎo)至下游并最終激活NF-κB等。

除BTK能傳導(dǎo)B細(xì)胞受體信號(hào)外，磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase， PI3K）可與絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt相互作用，招募Akt至胞膜區(qū)磷酸化而激活A(yù)kt。激活后的Akt會(huì)促使NFAT、FoxOs和NF-κB等核因子的轉(zhuǎn)錄，從而激活一條不同于B細(xì)胞受體受抗原刺激后通過BTK介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，這條PI3K-Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路也被稱為B細(xì)胞的“生存信號(hào)傳導(dǎo)通路”[6]。BTK可促進(jìn)Akt的磷酸化，由此正向調(diào)節(jié)PI3K-Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活[7]。BTK在非經(jīng)典的B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)通路中亦起著一定的作用。

2 BTK對(duì)B細(xì)胞腫瘤生存和生長的影響

BTK信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活會(huì)發(fā)出啟動(dòng)CLL細(xì)胞生長的信號(hào)。通過檢測CLL患者的腫瘤樣本發(fā)現(xiàn)，CLL細(xì)胞的BTK呈過表達(dá)狀態(tài)，且其磷酸化的程度組成性增高[8]。對(duì)CLL小鼠模型的研究也發(fā)現(xiàn)，BTK基因缺陷型小鼠不會(huì)發(fā)生CLL，而通過基因工程手段誘導(dǎo)BTK過表達(dá)的小鼠的CLL發(fā)生率和死亡率均升高[9]。體外研究顯示，使用伊布替尼處理CLL細(xì)胞可降低腫瘤細(xì)胞生存和增殖的能力[10]。這些研究表明，BTK信號(hào)傳導(dǎo)通路與CLL細(xì)胞的生存和增殖密切相關(guān)。

BTK在CLL細(xì)胞的遷移過程中亦發(fā)揮著重要作用。伊布替尼可有效阻斷趨化因子CXCL12、CXCL13介導(dǎo)的CLL細(xì)胞向淋巴結(jié)生發(fā)中心的遷移[11]。此外，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在CLL細(xì)胞與B細(xì)胞激活因子、α-腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）、白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-6和CD40配基共培養(yǎng)時(shí)，加入伊布替尼可降低CLL細(xì)胞的發(fā)育能力[12]，提示BTK抑制劑具有中和CLL微環(huán)境中的促生存因子的作用。在CLL細(xì)胞與CLL相關(guān)巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，使用BTK抑制劑處理亦見能明顯減少CLL細(xì)胞增生和趨化因子CCL3、CCL4的生成[10]，表明BTK抑制劑可通過阻斷巨噬細(xì)胞的共刺激作用而產(chǎn)生抗腫瘤微環(huán)境的作用。

以上機(jī)制可部分解釋伊布替尼治療CLL時(shí)患者出現(xiàn)再分布性淋巴細(xì)胞增多癥（redistribution lymphocytosis， RL）的原因[13]。RL表現(xiàn)為受累淋巴組織體積迅速縮小，而血液中的腫瘤細(xì)胞數(shù)量卻一過性地顯著增多。與傳統(tǒng)化療不同，伊布替尼通過“忽略性死亡”（death by neglect）機(jī)制使已脫離腫瘤微環(huán)境的腫瘤細(xì)胞死亡，故能避免因腫瘤細(xì)胞溶解死亡引發(fā)的腫瘤溶解綜合征[13]。RL在治療MCL、WM等患者時(shí)亦常見，可自行消退[14]。

總之，伊布替尼主要通過兩種機(jī)制產(chǎn)生抗腫瘤活性：一是抑制腫瘤B細(xì)胞內(nèi)部與其生存、增殖相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，二是阻斷腫瘤B細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用。

3 BTK抑制劑伊布替尼治療B細(xì)胞腫瘤的臨床研究

3.1 治療CLL

對(duì)CLL小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，伊布替尼治療可顯著延緩CLL進(jìn)展[10]。Burger等[15]采用重水標(biāo)記CLL患者的腫瘤細(xì)胞，以實(shí)時(shí)反映伊布替尼治療時(shí)CLL細(xì)胞的代謝情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，伊布替尼可阻斷CLL細(xì)胞增生，促使CLL細(xì)胞死亡。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，伊布替尼治療CLL的總應(yīng)答率為69%[16]。Ⅰb /Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，85例復(fù)發(fā)或難治的CLL患者接受伊布替尼治療，隨訪20.9個(gè)月時(shí)的總應(yīng)答率為71%，其中完全緩解率為3%；隨訪3年時(shí)的總應(yīng)答率提高至90%[17]。伊布替尼單藥治療復(fù)發(fā)或難治的CLL療效顯著，且長期持續(xù)用藥可進(jìn)一步提高療效。

部分影響CLL化療預(yù)后的高危因素對(duì)伊布替尼治療結(jié)果的影響較小[18]。鑒于伊布替尼單藥治療大多無法達(dá)到CLL完全緩解，患者仍存在微小殘余病灶，須長期持續(xù)用藥，故目前臨床上正在開展多項(xiàng)伊布替尼聯(lián)合其他抗腫瘤藥物治療CLL的臨床試驗(yàn)，以期進(jìn)一步提高療效。

3.2 治療MCL

Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，9例MCL患者接受伊布替尼治療，7例患者對(duì)治療有良好應(yīng)答[16]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，111例復(fù)發(fā)或難治的MCL患者接受伊布替尼治療，總應(yīng)答率為68%，其中完全緩解率為21%，中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival， PFS）為13.9個(gè)月[19]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，伊布替尼單藥治療復(fù)發(fā)或難治的MCL的療效優(yōu)于替西羅莫司（temsirolimus）[20]。伊布替尼治療進(jìn)展期MCL的療效不佳且復(fù)發(fā)率高[21]。對(duì)伊布替尼治療高度敏感的MCL患者多為經(jīng)典的B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)通路過度活化者，耐藥患者則主要為非經(jīng)典的B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)通路過度活化者以及TNF受體相關(guān)因子-2基因突變者[22]。

3.3 治療WM

WM患者中約90%存在髓樣分化原發(fā)性反應(yīng)基因88（myeloid differentiation primary response gene 88， MYD88）突變，約30%存在趨化因子受體CXCR4基因突變[23]。一項(xiàng)伊布替尼治療WM的臨床試驗(yàn)顯示，總應(yīng)答率為89.5%，其中應(yīng)答性最好的是MYD88突變、而CXCR4基因?yàn)橐吧偷幕颊撸麄儗?duì)伊布替尼治療的總應(yīng)答率為100%，且應(yīng)答持續(xù)時(shí)間更長[24]。突變后的MYD88可通過BTK信號(hào)傳導(dǎo)通路激活NF-κB，此通路可被伊布替尼阻斷；而CXCR4基因突變會(huì)誘導(dǎo)Akt和ERK表達(dá)，表現(xiàn)出拮抗伊布替尼誘導(dǎo)WM細(xì)胞凋亡的作用。因此，應(yīng)依據(jù)WM患者的基因突變類型決定是否選用伊布替尼治療。

4 B細(xì)胞腫瘤對(duì)伊布替尼的耐藥性

對(duì)伊布替尼耐藥的CLL患者常會(huì)發(fā)生Richter轉(zhuǎn)化，即由CLL轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等。這類患者多存在高風(fēng)險(xiǎn)基因型，如CLL細(xì)胞存在未突變型免疫球蛋白重鏈可變區(qū)基因、CLL細(xì)胞染色體17p缺失等，他們常因疾病進(jìn)展或發(fā)生Richter轉(zhuǎn)化而不得不中止治療，中位總生存期僅3.1個(gè)月，預(yù)后極差[25]。伊布替尼作為三線用藥治療B細(xì)胞腫瘤的療效顯著差于一、二線用藥，且導(dǎo)致腫瘤出現(xiàn)耐藥性的幾率也更大[26]。

CLL細(xì)胞BTK中的C481S結(jié)構(gòu)的改變以及BTK信號(hào)傳導(dǎo)通路中的重要組分PLCγ2基因位點(diǎn)R665W和L845F的突變會(huì)導(dǎo)致CLL細(xì)胞對(duì)伊布替尼耐藥：C481S結(jié)構(gòu)的改變會(huì)降低BTK對(duì)伊布替尼的親和性，PLCγ2基因的突變則會(huì)導(dǎo)致BTK信號(hào)傳導(dǎo)通路下游自行激活[27]。研究發(fā)現(xiàn)，使用B細(xì)胞淋巴瘤因子-2抑制劑唯奈托克（venetoclax）可克服CLL患者因PLCγ2基因突變引起的對(duì)伊布替尼的耐藥性[28]，使用細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶-4抑制劑可提高M(jìn)CL細(xì)胞對(duì)伊布替尼的敏感性[29]。

5 伊布替尼治療的不良反應(yīng)及第二代BTK抑制劑的研發(fā)

伊布替尼治療的不良反應(yīng)程度多為輕到中度，但其某些嚴(yán)重不良反應(yīng)亦可導(dǎo)致治療中斷[30]。接受伊布替尼治療，約50%患者會(huì)出現(xiàn)感染癥狀，其中20%為機(jī)會(huì)性致病菌感染性肺炎[31]；約3%患者發(fā)生較嚴(yán)重的出血事件[32]；超過16%患者發(fā)生心房纖顫[33]。發(fā)生心房纖顫的患者需使用抗凝藥物預(yù)防腦卒中，但此又會(huì)提高出血風(fēng)險(xiǎn)，故對(duì)伊布替尼治療患者應(yīng)予以密切監(jiān)測。伊布替尼抑制心肌細(xì)胞PI3K-Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路可能是其引發(fā)心房纖顫的原因，但具體機(jī)制還未明確[34]。

伊布替尼不是BTK的特異性抑制劑，它存在脫靶效應(yīng)，與TEC家族的激酶（如Itk、Tec、Bmx等）、表皮生長因子受體、T細(xì)胞X染色體激酶和Janus激酶-3等均可發(fā)生相互作用，由此產(chǎn)生毒性及不良反應(yīng)[35]。目前，國外正在研發(fā)第二代BTK抑制劑，包括acalabrutinib（ACP-196）、ONO/GS-4059和BGB-3111，它們對(duì)BTK的選擇性更高，有望減少不良反應(yīng)發(fā)生率[36-37]。

6 結(jié)語

BTK是B細(xì)胞相關(guān)的多種信號(hào)傳導(dǎo)通路、尤其是B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)通路的重要組分，以BTK為作用靶點(diǎn)的小分子BTK抑制劑伊布替尼已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中顯示對(duì)B細(xì)胞腫瘤治療有顯著效果。未來除繼續(xù)研發(fā)第二代BTK抑制劑外，研究并確定BTK抑制劑與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合治療B細(xì)胞腫瘤的方案也是非常重要的。

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