培元祛瘀方辨治痰瘀阻絡型特發性肺纖維化的臨床效果

段晨霞 戴勇 曾崎岡

[摘要] 目的 探討培元祛瘀方化裁辨治痰瘀阻絡型特發性肺纖維化（IPF）的臨床效果。 方法 將2016年7月～2017年12月就診于廣東省中西醫結合醫院的60例IPF患者按隨機數字表法分為對照組和治療組，每組各30例。對照組予口服潑尼松片治療，治療組在對照組基礎上聯合培元祛瘀方治療，療程6個月，比較兩組的臨床效果、6 min步行距離、生活質量評價、氣短程度及肺功能變化等。 結果 對照組臨床總有效率低于治療組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療組6 min步行距離、肺功能相關指標、一氧化碳彌散量（DLCO）、特發性肺纖維化患者生活質量特異性量表（ATAQ-IPF）評分、呼吸困難量表（mMRC）分級較治療前均有明顯改善（P < 0.05），而對照組的改善程度不明顯（P > 0.05），兩組差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 培元祛瘀方化裁對于改善痰瘀阻絡型IPF的臨床癥狀效果顯著，同時還可改善肺功能指標，減少病情急性加重，顯著提升生活運動耐力和生活質量，療效可靠。

[關鍵詞] 培元祛瘀方；痰瘀阻絡；特發性肺纖維化；療效分析

[中圖分類號] R28 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）05（a）-0124-05

Clinical effect of Peiyuan Quyu Decoction on treating idiopathic pulmonary fibrosis with phlegm and stasis blocking collaterals

DUAN Chenxia DAI Yong ZENG Qigang WEI Chengong LAO Changhui

Department of Respiratory Internal Medicine， Guangdong Integrated Chinese and Western Medicine Hospital， Guangdong Province， Foshan 528200， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Peiyuan Quyu Decoction in treating idiopathic pulmonary fibrosis （IPF） with phlegm and stasis blocking collaterals. Methods From July 2016 to December 2017， 60 patients with IPF in Guangdong Integrated Chinese and Western Medicine Hospital were divided into control group and treatment group by random number table method with 30 cases in each group. The control group was treated with oral Prednisone tablets and the treatment group was treated with Peiyuan Quyu Decoction for 6 months. The clinical effective rate， 6-minute walking distance， quality of life evaluation， shortness degree of breath and changes of lung function were compared between the two groups. Results The total effective rate in the control group was significantly lower than that in the treatment group and the difference is statistically significant （P < 0.05）. The 6-minute walking distance， pulmonary function related index， carbon monoxide dispersion （DLCO）， ATAQ-IPF score and dyspnea scale （mMRC） grade improved significantly in the treatment group， but the improvement in the control group was not obvious（P > 0.05）， the difference between the two groups was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Peiyuan Quyu Decoction can improve the clinical symptoms of phlegm and stasis obstruction collaterals type IPF， at the same time， can also improve the pulmonary function parameters， reduce the acute exacerbation of the condition， make life endurance and quality of life significantly improved， and the curative effect is reliable.

[Key words] Peiyuan Quyu Decoction； Phlegm and stasis blocking collaterals； Idiopathic pulmonary fibrosis； Curative effect analysis

特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種以慢性間質性纖維化為主要改變的原因不明的一種疾病，多見于中老年，本病預后極差，隨病情進展，呼吸系統癥狀加劇的同時，聽診雙肺可聞及典型的爆裂音[1]。流行病學顯示，本病男性年發病率（10.7/10萬）顯著高于女性（7.4/10萬）[2]。隨著我國人口老年化，IPF發病率將呈現顯著增加趨勢，且本病5年生存率僅30%～50%，死亡率極高[3]，極易合并心血管疾病、腫瘤等，從而進一步使病情惡化，加速死亡。

長期以來IPF的治療藥物及改善預后手段有限。糖皮質激素、免疫抑制劑等是僅有治療方案，但仍無法完全控制疾病進展。近年來運用中醫中藥對本病治療收到較好臨床效果，本研究對辨證屬痰瘀痹阻型IPF患者采用培元祛瘀方加減治療，效果突出，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年7月～2017年12月在廣東省中西醫結合醫院（以下簡稱“我院”）呼吸內科住院，明確診斷為IPF患者60例，以隨機數字表法分對照組和治療組，每組各30例，兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標準

（1）符合2015年ATS/ERS/JRS/ALAT聯合指南[4]以及《特發性肺纖維化診斷和治療中國專家共識（2016年版）》[1]：①除外其他引起間質性肺疾病的病因（如職業環境因素、結締組織疾病、藥物因素等）；②無病理診斷，但高分辨率CT（HRCT）表現符合普通型間質性肺炎；③有典型的HRCT表現和肺活檢病理學證據。（2）年齡18～70歲。（3）能配合完成各項檢查治療。（4）簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①既往腦卒中或1年內發生卒中者；②近2～4周有活動性出血或可能出血者；③任何系統的惡性腫瘤者；④合并其他嚴重疾病者；⑤育齡期計劃懷孕者；⑥有藥物禁忌證者。

1.4 脫落標準

①受試者自行退出研究；②試驗過程中出現其他嚴重的疾病或并發癥；③試驗過程中出現嚴重不良事件者；④試驗過程中出現IPF急性加重者。

1.5 IPF急性加重的診斷標準

①既往或目前診斷為IPF；②近1個月內呼吸困難明顯加劇或者新近出現明顯的呼吸困難；③HRCT見網格影、“蜂窩肺”重疊出現，且為雙側磨玻璃影和/或實變影；④動脈血氧分壓較前明顯下降；⑤經氣管內吸痰或經支氣管鏡肺泡灌洗液（BALF）檢查，沒有明顯的肺部感染；⑥不存在肺栓塞、左心功能衰竭，以及不存在已明確的急性肺損傷病因（敗血癥、誤吸、急性胰腺炎、輸血、創傷、脂肪栓塞、藥物中毒、心肺分流術等）[5]。

1.6 方法

①對照組：潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，生產批號：H33021207），0.5 mg/（kg·d）治療12周后，減至0.25 mg/（kg·d）治療8周，最終維持量為0.125 mg/（kg·d），持續治療6個月。②研究組：在對照組基礎上，予培元祛瘀方化裁：黃芪80 g、知母10 g、柴胡15 g、桔梗15 g、升麻10 g、黨參15 g、積雪草15 g、桑白皮10 g、桑葉10 g、川芎10 g、砂仁10 g、絲瓜絡10 g、桃仁15 g、赤芍15 g、烏梢蛇20 g、全蝎10 g、制川烏5 g（先煎）。1日1劑，水煎，早晚飯后分服。

試驗過程中患者癥狀急劇惡化、出現嚴重不良事件或出現IPF急性加重者，退出試驗，并給予相應的治療。

1.7 觀察指標

1.7.1 臨床療效觀察 參照2002版《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定[6]。臨床控制：癥狀及肺部體征消失，實驗室檢查正常。顯效：癥狀及肺部體征好轉，實驗室檢查有明顯改善。有效：癥狀、體征好轉，實驗室檢查有一定改善。無效：癥狀體征及實驗室檢查無改善。總有效率=（臨床控制+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.7.2 運動能力評估 6 min步行距離：在平坦的地面劃出一段長達30.5 m的直線距離，兩端各置一椅子作為標志，患者在其間往返走動，步履緩急由患者根據自己的體能決定。在旁監測的人員每2 min報時1次，并記錄患者可能發生氣促、胸痛等不適反應。如患者體力難支可暫時休息或中止試驗。6 min后試驗結束，監護人員統計患者步行距離結果。

1.7.3 生活質量評估 特發性肺纖維化患者生活質量特異性量表（ATAQ-IPF）評分：ATAQ-IPF是Swigris等[7]于2010年制訂的，是評估IPF患者生活質量的特異性量表，包括13個維度，分別為咳嗽、呼吸困難、規劃、睡眠、死亡、疲勞、情緒、社會角色、經濟狀況、獨立性、性生活、人際關系、治療，共74個條目。該量表各維度的內部一致性Cronbach′s α范圍為0.61～0.94。各維度與肺功能測量結果及6 min步行距離具有顯著相關性。

1.7.4 氣促程度評估 呼吸困難量表（mMRC）：mMRC也被推薦作為一個替代性評估工具，用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者A～D級分類。改良mMRC只能夠用于呼吸困難的評估。mMRC根據患者出現氣短時的活動程度分為0～4個等級，4級表示患者在最輕微活動時即出現呼吸困難。

1.7.5 肺功能檢查 包括1秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、一氧化碳彌散量（DLCO）。

1.8 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件對所得數據進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組肺功能比較

治療前兩組肺功能比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，治療組肺功能較本組治療前改善，差異有統計學意義（P < 0.05），對照組無明顯變化（P > 0.05），治療組肺功能指標改善程度高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組生活質量比較

治療前，兩組ATAQ-IPF評分、mMRC分級比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，治療組ATAQ-IPF評分、mMRC分級較治療前明顯改善（P < 0.05），對照組無明顯變化（P > 0.05），治療組ATAQ-IPF、mMRC評分改善程度均大于對照組（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組6 min步行距離、中醫證候積分比較

治療前，兩組6 min步行距離、中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，治療組6 min步行距離、中醫證候積分較治療前明顯改善（P <0.05），對照組無明顯變化（P > 0.05），且治療組6 min步行距離、中醫證候積分改善大于對照組（P < 0.05）。見表5。

3 討論

IPF是一種病因不明預后極差的間質性肺病，目前藥物治療效果尚無法肯定，IPF急性期患者所占比例較少，絕大部分IPF患者處于穩定期，病情發展較慢，因而就診率及診斷率較低，但患者心肺功能受損嚴重，病情兇險，預后極差，往往急性加重后易死于呼吸衰竭或心力衰竭。IPF病理以典型“蜂窩肺”樣結構變化為主。長期以來糖皮質激素作為治療IPF經典用藥，國內外仍有2/3患者接受該治療方案[8]，本研究對照組應用潑尼松為基礎的經典治療方案。指南中建議將靜態肺功能（FVC、DLCO等）作為評估疾病嚴重程度的指標[9]。此外許多研究表明6 min步行距離可用于IPF患者肺彌散功能及運動耐力情況的觀察指標[10]。目前研究認為藥物對IPF治療欠佳，但可改善生活質量，對IPF患者有許多受益，建議用ATAQ-IPF評估患者生活質量[11]。因此，聯合應用肺功能、6 min步行距離、ATAQ-IPF評分對患者進行綜合評估，可更好地評價患者預后。中醫藥治療IPF療效客觀，副作用小，不僅不會產生激素樣依賴或免疫抑制劑所帶來的抑制機體免疫功能的副作用[12-13]，而且中醫藥通過整體辨證論治，調節機體整體細胞免疫和體液免疫，通過多渠道、多靶點、多環節、多途徑的細胞、體液、神經等調節機制[14]，或通過細胞氧化-抗氧化應激等方式來預防疾病進一步加重[15]，具良好發展前景。

IPF屬中醫學“肺痿”“喘證”“肺痹”等范疇，其病因病機復雜，因此，針對IPF患者的診斷和病情監測至關重要。根據中醫辨證治療原則，肺朝百脈，肺氣虛則氣血運行無力，氣不載血，久而脈道不利、澀滯不暢，產生痰瘀痹阻的病機特點，如若先天虧虛，肺虛不固，外邪趁之侵襲，往往出現咳嗽、胸悶、氣短、上樓時明顯喘憋，黏痰等征象，中醫辨證為痰瘀阻絡。實以肺氣虛為本，痰、瘀互結內蘊為標，標實之頑疾遷延不愈，胸膺脹滿，氣不斂降，氣機阻滯，凝而化瘀，血停不行，阻滯脈竅，使得血瘀礙阻肺氣，肺氣壅遏不暢，治之須益氣活血、化痰通絡[16]。現代研究亦多在常規西藥方案療程中輔以中醫藥辨證施治[17]，以達到中西合治、活血祛瘀、散結通絡化痰等目的，促進患者康復。筆者認為，治療IPF除強調辨病與辨證相結合外，培元祛瘀應貫穿治療始終，因IPF特點即為痰瘀久痹肺絡，故而急需祛瘀散結，輔以培元固本，必要時按需佐以活血通絡、益氣養陰、化痰止咳等。

本研究采用中西醫結合手法，中藥所用培元祛瘀方，乃全國名老中醫藥專家老昌輝教授自擬方，方中黃芪行氣補氣，通脈散結；積雪草主入血分，重在活血化瘀，活血化瘀類藥物是IPF方證用藥中最常用的一類藥物，血瘀絡脈、痰瘀互結貫穿其整個病理過程。而絲瓜絡、赤芍、桃仁、柴胡、升麻均為使用頻率最高的治療特發性肺纖維化藥物[18]。知母長于利痰開宣肺氣，有清熱燥濕之效；川烏長于溫肺，有消痰、下氣、止咳之功；桑白皮、桑葉長于治久咳，功可潤肺平喘；桔梗重在宣肺化痰，載藥上行于肺；烏梢蛇、全蝎重在通絡活血化瘀；黨參長于健脾益氣。諸藥相伍，以祛邪為主，補益為輔，盡顯標本兼治之功[19]。

本研究結果提示，IPF經西醫常規結合中醫辨證治療后，不僅臨床有效率更優，同時對改善IPF呼吸困難、喘息、咳嗽、咳痰等癥狀具有明顯優勢，患者ATAQ-IPF評分也顯示其生活質量顯著提升，氣促減輕，哮鳴音等體征改善，mMRC大幅度下降，6 min步行距離長度增加，研究結果有效增長了我們對IPF患者的治療信心。本研究顯示培元祛瘀方化裁聯合西醫基礎治療痰瘀阻絡型IPF患者利于其肺功能及生活質量提高，值得臨床推廣運用。基于此，我們將加強對本研究后期患者的隨訪，形成生存率、急性加重等長期療效指標監測，進一步探究該臨床有效方抗IPF的作用機制，通過模擬可能的干預靶標，深層次揭示本方治療IPF的作用靶點，以明確其作用環節。

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（收稿日期：2018-08-30 本文編輯：金 虹）