IL-2輔助治療MDR-TB患者的免疫與臨床研究

林志來 翁麗珍 王新航 黃進寶

[摘要] 目的 觀察耐多藥結核病（MDR-TB）患者免疫功能狀況及其使用免疫增強劑治療的療效和治療后免疫功能的變化。方法 方便選取該院于2016年7月—2017年7月收治的耐多藥肺結核患者70例采用隨機配對分組法分為治療組（35例）和對照組（35例）。化療方案：治療組8Z-Pa-Am-Lfx-Pto-E+3（IL-2）/12Z-Pa -Lfx-Pto-E;對照組8Z- Pa-Am-Lfx-Pto-E/12Z- Pa -Lfx-Pto-E。 結果 治療組有效率97.1%（34/35），空洞閉合率為66.7%（10/15），對照組分別為94.3%（33/35）、61.5%（8/13），且兩組實驗室檢查結果比較差異無統計學意義（P>0.05），且治療組和對照組肝功能損害分別占14.3%（5/35）和20.0%（7/35），在肝損害差異無統計學意義（χ2=0.402，P>0.05）。兩組患者免疫功能指標檢查在治療第1、2、3個月末，以及治療結束時測定CD3、CD4、CD4/CD8和IL-2R，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 免疫增強劑能夠改善耐多藥肺結核患者的免疫功能和起到治療作用。特別在加速痰結核分枝桿菌陰轉方面具有顯著作用，免疫治療是耐多藥肺結核患者的一種有效治療模式。

[關鍵詞] 結核;肺/免疫療法

[中圖分類號] R521? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2019）04（a）-0074-04

[Abstract] Objective To observe the immune function of patients with multidrug-resistant tuberculosis （MDR-TB） and its efficacy of treatment with immunopotentiators and changes in immune function after treatment. Methods Seventy patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis admitted to the hospital from July 2016 to July 2017 were convenient randomly divided into treatment group （35 cases） and control group （35 cases）. Chemotherapy regimen： 8Z-Pa-Am-Lfx-Pto-E+3（IL-2）/12Z-Pa-Lfx-Pto-E in the treatment group; 8Z- Pa-Am-Lfx-Pto-E/12Z-Pa-Lfx-Pto-E in the control group. Results The effective rate of the treatment group was 97.1% （34/35）， the cavity closure rate was 66.7% （10/15）， and the control group was 94.3% （33/35） and 61.5% （8/13）， respectively. There was no significant difference in the results （P>0.05）， and liver function damage in the treatment group and the control group accounted for 14.3% （5/35） and 20.0% （7/35）， respectively. There was no significant difference（χ2=0.402， P>0.05）. The immunological function of the two groups were measured at the end of the first， second， and third months of treatment， and at the end of treatment， CD3， CD4， CD4/CD8， and IL-2R were measured. The two groups were statistically significantly different （P<0.05）. Conclusion Immune enhancers can improve the immune function and therapeutic effects of multidrug-resistant tuberculosis patients. In particular， it has a significant role in accelerating the negative conversion of M. tuberculosis. Immunotherapy is an effective treatment mode for patients with multidrug-resistant tuberculosis.

[Key words] Tuberculosis; Lung/immunotherapy

探討耐多藥結核病（MDR-TB）患者免疫功能狀況及其使用免疫增強劑治療的療效和使用免疫增強劑治療后免疫功能的變化。使用人重組白細胞介素-2（IL-2）免疫增強劑配合化學治療，動態觀察免疫指標T淋巴細胞亞群和血清白細胞介素-2受體（IL-2R）的變化以及患者的臨床療效，該院方便選取2016年7月—2017年7月收治的70例患者為援救對象，以探討耐多藥患者免疫治療模式及其病程進展與細胞免疫狀態關系。報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

病例選擇標準，均具備以下條件者：①年齡在18歲以上，經細菌學證實同時耐異煙肼和利福平2種藥物肺結核復治患者。②無合并其它系統疾病、肺外結核和非結核分枝桿菌肺病。③肝、腎功能正常，無癲癇病史者。④對IL-2無過敏病史者和無使用其它免疫增強劑患者。

1.2? 入選病例及分組情況

符合以上標準的入選病例共70例。采用隨機配對分組法將患者按年齡、性別、病程長短、輕重度均衡分入治療組和對照組。治療組35例，男性30例，女性5例，平均年齡（45.9±8.8）歲（25 ～ 70）。對照組35例，男性28例，女性7例，平均年齡（48.1±6.5）歲（23 ～ 68）。兩組在年齡、性別、病灶范圍、病情輕重度上差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.3? 化療方案

治療組8Z-Pa-Am-Lfx-Pto-E+3（IL-2）/12Z-Pa -Lfx-Pto-E;對照組8Z- Pa-Am-Lfx-Pto-E/12Z- Pa -Lfx-Pto-E。藥物選擇：吡嗪酰胺（Z）、帕司煙肼（Pa）、阿米卡星（Am）、左氧氟沙星（Lfx）、丙硫異煙胺（Pto）、乙胺丁醇（E）、注射用重組人白細胞介素-2（IL-2）。劑量和用法：Z 0.5 3∕d;Pa 0.3，3∕d;Am 0.4，1∕d靜脈滴注; Lfx 0.4，1∕d;Pto 0.2，3∕d;E 0.75 ～ 1.0，1∕d;（體重≤50kg者用量0.75、體重>50 kg者用量1.0）; IL-2? 100萬U，2∕周皮下注射。治療組和對照組強化期均為8個月，治療組前3個月加用注射用重組人白細胞介素-2（IL-2）皮下注射，鞏固期均為12個月方案一樣。

1.4? 觀察項目

1.4.1? 痰結核分枝桿菌檢查? 按《結核病診斷細菌學檢驗規程》[1]進行。治療前痰涂片3次，痰培養結核菌加藥敏試驗1次;治療中每月痰涂片3次，每3個月痰培養加藥敏試驗1次。

1.4.2? X線檢查? 治療前攝胸片1次，治療中每個月復查胸片1次。每次胸片均記錄病灶部位、范圍、大小、空洞。

1.4.3? 實驗室檢查? 治療前查血、尿常規、血糖、肝、腎功能各1次，治療中每個月復查1次。

1.4.4? 免疫功能指標檢查? 治療前、治療第1、2、3個月末，以及治療結束時測定CD3、CD4、CD8、CD4/CD8和sIL-2R。

1.4.5? 臨床表現? 觀察治療前后臨床癥狀、不良反應及處理情況。

1.5? 療效判定

1.5.1? 細菌學? 連續2個月痰菌陰性且不再復陽為陰轉[2-4]。

1.5.2? 病灶變化? 病灶變化（顯吸、吸收、末變、惡化）評價方法沿用1982年中華醫學會結核病學會修訂的標準[5-7]。

1.6? 統計方法

應該SPSS 7.0統計學軟件處理數據，計量數據用（x±s）表示，采用t檢驗，各組間顯著性檢驗用[n（%）]表示，進行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 痰菌陰轉率

2.2? 病灶變化

治療組35例與對照組35例患者均可評定療效，治療結束時無一例死亡。以全吸加顯吸為顯效，治療組顯效率91.4%（32/35），與對照組85.7%（30/35） 比較差異無統計學意義（P>0.05）;以全吸加顯吸加吸收為有效，治療組有效率97.1%（34/35），對照組為94.3%（33/35），2組差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3? 空洞閉合情況

治療結束時，空洞閉合率治療組、對照組分別為66.7%（10/15）、61.5%（8/13），2組差異無統計學意義（χ2=0.08，P>0.05）。

2.4? 實驗室檢查

血常規、腎功能，治療組、對照組均無異常;尿常規，治療組、對照組各有2例異常，尿蛋白（+）。2組差異無統計學意義（χ2=2.059，P>0.05）。

2.5? 肝功能損害情況

2組在抗結核治療過程中，同時給予保肝治療，治療組35例，出現肝功能損害5例，但僅表現為單項ALT升高，波動于60 U/L上下，經過保肝治療均完成全療程。對照組35例，出現肝功能損害7例，表現為單項ALT升高，波動于80 U/L上下，經保肝治療均完成全療程。治療組、對照組肝功能損害分別占14.3%（5/35）和20.0%（7/35），在肝損害上差異無統計學意義（χ2=0.402，P>0.05）。

2.6? 免疫學指標情況

免疫學指標情況見表3。

2.7? 其他不良反應

主要為胃腸道癥狀。治療組有3例出現惡心、食欲減退、經對癥治療后均能堅持完成全療程。對照組有4例出現胃腸道癥狀，經對癥治療后均能堅持完成全療程，兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.159，P>0.05）。

2.8? 2年細菌學復發率

2組療程結束后按計劃復查痰菌（涂片、培養、藥敏），復查結果見表4。2組原未陰轉的病例仍無陰轉。

3? 討論

使用人重組白細胞介素-2（IL-2）免疫增強劑配合化學治療與無使用人重組白細胞介素-2（IL-2）對照研究結果表明，療程結束時治療組有效率、空洞閉合率與對照組相比，差異無統計學意義（P>0.05），且兩組實驗室檢查結果比較差異無統計學意義（P>0.05），且在肝損害上差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者免疫功能指標檢查在治療第1、2、3個月末，以及治療結束時測定CD3（70.6±2.63）%、CD4（48.4±2.2）%、CD4/CD8（1.73±0.3）和IL-2R（5.0±0.5），2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。這與侯江厚等[8]學者在相關研究中的結果相近。治療后CD3、CD4、CD4/CD8均有顯著提高而血清IL-2R明顯下降。高水平血清IL-2R造成耐多藥肺結核患者細胞免疫功能調節障礙，人為補充人重組白細胞介素-2（IL-2）免疫增強劑與血清IL-2R結合，使血清IL-2R水平下降，從而使淋巴細胞免疫功能恢復。肺結核是與細胞免疫功能相關的疾病，特別是耐多藥肺結核患者細胞免疫功能嚴重低下。給予免疫增強劑治療能夠改善患者的免疫功能起到治療作用。特別在加速痰結核分枝桿菌陰轉方面具有顯著作用，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。免疫治療是耐多藥肺結核患者的一種有效治療模式，為耐多藥肺結核患者提供一種新的治療模式。

[參考文獻]

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[8]? 侯江厚， 李琦， 張靈霞， 等. 重組人γ-干擾素在耐多藥結核病小鼠治療作用中的研究[J]. 中國防癆雜志，2015，37（3）：295-299.

（收稿日期：2019-01-09）

[基金項目] 福州市科技計劃項目（2007-S-119）。

[作者簡介] 林志來（1968-），男，福建福州人，本科，副主任醫師，主要從事肺結核和肺部感染方向的研究工作。