國內外超說明書用藥的文獻計量分析

王莉，宋蕊，段京莉（北京大學國際醫院藥劑科，北京102206）

藥品說明書包含藥品安全性、有效性的重要科學數據和信息，用以指導安全、合理用藥[1]。《醫學主題詞表》[2]中對超說明書用藥的定義為：在藥品官方批準的用于治療特定疾病或狀況的說明書范圍之外開處方或使用藥品的行為。我國法律針對超說明書用藥無明確規定，行政部門也缺乏有效監管。經統計，造成超說明書用藥的主要原因有循證依據不足、說明書修改滯后、無推薦指南，從而導致醫師臨床用藥參考標準不統一。超說明書用藥無法提升合理用藥水平，不能有效保障患者健康和安全，同時也增加了醫務人員執業風險[3]。國內外學者對超說明書用藥積極開展研究，發文量多，涉及醫藥衛生、政治法律領域，包含政策法規、臨床應用、臨床試驗、循證依據、安全性、處方點評/分析、特殊人群、醫療糾紛、并發癥等主題[4-6]，但尚未見對文獻進行計量分析的報道。本文采用文獻計量學的研究方法，對檢索文獻進行分析，匯總國內外相關研究發文數量和發文期刊情況，梳理核心研究作者及團隊，助力廣大學者定位投稿期刊，尋求合作團隊，拓寬研究方向，掌握領域熱點和趨勢，同時給制藥行業、行政管理者提出建議，共同推進超說明書用藥的合理性。

1 資料與方法

1.1 文獻數據的收集與整理

中文數據來自中國知網、萬方數據、維普網。中國知網和萬方數據檢索式：主題為“超說明書用藥”，維普網檢索式：題名或關鍵詞或摘要為“超說明書用藥”，檢索年限：2007年1月起至2018年12月。檢索結果：中國知網共985篇，萬方數據共786篇，維普網共613篇。采用Endnote文獻目錄管理軟件合并檢索結果，剔除重復文獻后共1 647篇。由于本文主要統計國內外超說明書用藥研究的年發文量、發文雜志、核心研究者和關鍵詞等，因此剔除年份、發文雜志、作者、關鍵詞為空或無的無效文獻，最終得到有效文獻1 570篇。

外文數據來自PubMed、Embase和Web of Science數據庫，索引文獻類型為Article or Review，語言為English。PubMed和Embase檢索式：Title or Abstract or Keywords/MeSH Terms=“Off-Label Use”，Web of Science檢索式：Topic=“Off-Label Use”，檢索年限：1991年1月起至2018年12月。檢索結果：PubMed共3 077篇，Embase共2 230篇，Web of Science共1 933篇。采用Endnote文獻目錄管理軟件合并檢索結果，剔除重復文獻后共4 418篇，剔除無效文獻（排除方法同中文數據），得到有效文獻4 238篇。

通過Endnote分別將上述中、外有效文獻數據導出為RefMan（RIS）格式，然后導入荷蘭萊頓大學Nees Jan van Eck和Ludo Waltman于2009年開發用以繪制科學知識圖譜的文獻計量分析軟件VOSviewer[7]，進行本文的相關研究。

1.2 國內外超說明書用藥發文量統計

利用Endnote將檢索結果按發表年份排序，通過Excel統計國內外超說明書用藥發文量的年均分布。

1.3 國內外超說明書用藥發文雜志統計

利用Endnote將檢索結果按發文雜志排序，匯總發文量排名前10的雜志并計算其發文占比，根據北大核心期刊（2017版）和JCR Science Edition獲取中文期刊來源和SCI影響因子（2017年）。

1.4 國內外超說明書用藥文章合著統計

文章合著主要分析發表論文中的共同署名，若作者在論文中共同署名，就認為他們之間有合作關系。合著強度表示同一位作者與他人共著的次數。聚類是將作者集合按一定屬性分成多個組的過程，聚類簇內部各作者之間有較強合作，不同簇之間合作較少或無合作。通過VOSviewer抽取“作者”字段信息，統計詞條頻次，不分作者署名順序，可得到參與文章寫作的作者總數、作者發文量排名。根據文獻計量學普萊斯定律[8]：杰出科學家中最低產科學家發文數等于最高產科學家發文數的平方根的0.749倍，將計算所得數值設為單名作者的最少發文數，即可篩選出該領域的核心作者群，并可計算出核心群內每位作者的合著強度，按作者合著情況做聚類分析可得到多個合作團隊。經軟件生成的文章合著圖譜中每個節點代表1名作者，節點大小代表該作者發文量多少，節點間連線和距離代表作者間合作的密切程度，節點越靠近圖譜中心則表明該作者與他人的合著強度越大。最后通過逐一檢索核心群內每位作者所發表文獻的題名和摘要，分析總結各團隊的研究方向。

1.5 國內外超說明書用藥關鍵詞共現統計

通過分析關鍵詞共現來統計關鍵詞相似性，將關鍵詞集合按一定屬性分成多個組，聚類簇內部各關鍵詞之間相似度高，不同簇之間相異度高。在進行關鍵詞共現分析之前，中文數據利用Python語言編程，對關鍵詞進行標注，外文數據手動合并關鍵詞中的同義詞和單復數。通過VOSviewer抽取“關鍵詞”字段信息，統計關鍵詞頻次，得到關鍵詞總數和頻次排名，根據關鍵詞的主題類別進行聚類，繪制關鍵詞共現網絡圖。

2 結果

2.1 國內外超說明書用藥發文量統計結果

國外超說明書用藥研究始于1991年，國內始于2007年。近十年，國內外超說明書用藥發文量呈逐年上升趨勢；國外發文量在2014年有小幅下降，國內發文量在2014－2015年間突增，2017年國內外發文量均達到高峰。國內外超說明書用藥發文量年均分布圖見圖1。

圖1 國內外超說明書用藥發文量年均分布圖Fig 1 Annual average distribution of publication numbers of off-label use in domestic and foreign

2.2 國內外超說明書用藥發文雜志統計結果

經統計，國內超說明書用藥發文量排名前10的雜志發表文章共608篇，占國內發文總量的38.72%，其中北大核心期刊《中國藥房》《中國醫院藥學雜志》分別刊載了105、88篇，位居前二。國外超說明書用藥發文量排名前10的雜志發表文章共350篇，占國外發文總量的8.27%，其中發文量排名第8的Journal of the American Medical Association雜志影響因子最高，2017年為47.661，發文量排名第1、6、7、9、10的European Journalof Clinical Pharmacology，Expert Opinion on Pharmacotherapy，Current Pharmaceutical Design，British Journal of Clinical Pharmacology和Expert Opinion on Drug Safety雜志的JCR?類別為“藥理學&藥學”，均位于Q1-Q2區。“兒科”類Pediatrics，Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology雜志，“內科”類Journal of the American Medical Association雜志和“多學科”類PLoS One雜志均位于各自類別內的Q1分區。國內外超說明書用藥發文量前10的雜志見表1。

表1 國內外超說明書用藥發文量前10的雜志Tab 1 Top 10 journals of off-label use in domestic and foreign

2.3 國內外超說明書用藥文章合著統計結果

經VOSviewer軟件統計，共有2 771、14 597名作者分別參與國內外超說明書用藥文章的寫作。國內發文量排名前3的作者分別是李幼平（12篇）、張四喜（11篇）、張伶俐/司繼剛/李亞曇/謝雁鳴（10篇）；國外發文量排名前3的作者分別為de la Torre JC（26篇）、Rolland B（20篇）、Kesselheim AS（16篇）。根據普萊斯定律可知，中文發文量≥3的248名中文作者及外文發文量≥4的373名外文作者為本領域的核心作者候選人。國內每個團隊中合著強度最大的作者分別是李幼平（強度58）、楊敏（強度37）、黃亮（強度23）、溫預關（強度13）、李荔（強度11）、何志超（強度11）；國外每個團隊中合著強度最大的作者是Neubert A（強度66）、Ceci A（強度65）、van den Anker JN（強度25）、Chiron C（強度8）。筆者篩選出發文量排名前3的國內作者，以及全部相互有合作的國內作者，經VOSviewer軟件生成團隊合作關系網絡，共得到10個國內團隊，國內超說明書用藥文章合著網絡圖見圖2。外文數據處理方法同中文數據，共得到7個國外團隊，國外超說明書用藥文章合著網絡圖見圖3。

圖2 國內超說明書用藥文章合著網絡圖Fig 2 Co-authorship network of off-label use in domestic

圖3 國外超說明書用藥文章合著網絡圖Fig 3 Co-authorship network of off-label use in foreign

結合圖2并查詢相關文獻發現，在中文文獻中，發文量和合著強度最高的學者是李幼平，其帶領張伶俐等作者在超說明書用藥政策、全球兒童超說明書用藥現狀以及醫院門診/住院患兒超說明書用藥情況等方面開展循證評價/系統評價[9-10]。林悅甜團隊分析兒童/青少年精神疾病用藥醫囑和信息，以促進和保障兒童臨床用藥安全[11-12]。黃亮團隊調查和分析在四川地區兒童患者中超說明書使用左乙拉西坦、托吡酯、奧卡西平和拉莫三嗪等新型抗癲癇藥物的現狀，為制定相關指南提供數據[13]。李亞曇團隊對比和分析院內兒科超說明書用藥情況，為促進兒科安全合理用藥提供依據[14]。以上4個團隊均關注兒童超說明書用藥現狀，由此可見我國學者重視該特殊人群。楊敏團隊關注心血管系統疾病用藥，合著了所在醫院的超說明書用藥管理方法和研究流程[15]、住院患者前列地爾注射劑超說明書用藥情況調查[16]以及醫療機構超說明書用藥管理專家共識[17]等文章。李荔團隊分析總結眼科超說明書用藥等不適宜情況[18-19]。伍俊妍分析類風濕關節炎和多囊卵巢綜合征的超說明書用藥處方，吳凱珊分析系統性紅斑狼瘡超說明書用藥，二人總結出在國內外指南和較好級別的循證醫學證據支持下，當患者有用藥指征時，超說明書用藥合理[20-22]。張四喜以住院患兒[23]、中成藥超說明書用藥分析[24]為主要研究方向。謝雁鳴團隊發表了丹參、苦碟子等中成藥注射劑的安全性系統評價[25-26]。司繼剛歸納和總結胸腺法新的臨床超說明書用藥，為臨床合理使用胸腺法新提供參考[27]。

結合圖3并查詢相關文獻發現，在外文文獻中，發文數排名第1的de la Torre JC自2009年起研究沙粒病毒，因目前FDA尚未批準治療沙粒病毒的疫苗，臨床上超說明書使用利巴韋林對患者進行治療，但該作者團隊發現利巴韋林療效有限，并伴隨有副作用且易致病毒突變[28]。第2名Rolland B團隊在法國酒精依賴患者中開展超說明書使用巴氯芬的有效性評價[29-30]和超說明書處方的共識[31]等一系列研究并共著發文。第3名Kesselheim AS團隊從藥物流行病學和藥物經濟學角度開展研究，分析并探討美國FDA和美國各州的超說明書用藥政策對藥企、醫院、醫師、患者等的影響[32-33]。合著強度最大的學者Ceci A和Neubert A利用德爾菲調查法規定了歐洲地區兒童超說明書用藥和未授權用藥[34]；另在德國一所兒童醫院的新生兒重癥監護病房開展研究，調查新生兒使用藥物的說明書許可狀況，以期為未來超說明書用藥研究提供支持[35]。

2.4 國內外超說明書用藥關鍵詞共現統計結果

中、外文獻中分別標注了2 206、23 475個關鍵詞，中文文獻中排名前3的關鍵詞為超說明書用藥、合理用藥、藥品說明書；外文文獻中排名前3的關鍵詞為human、off-label use、article。超說明書用藥排名前20的關鍵詞統計結果見表2。

根據統計的中、外文獻排名前20的關鍵詞以及其出現的頻次，分別設置關鍵詞最小頻次5次（中文）和50次（外文），共篩選得125個中文關鍵詞和188個英文關鍵詞，然后經VOSviewer軟件繪制國內外超說明書用藥關鍵詞共現圖。國內超說明書用藥關鍵詞共現網絡圖見圖4，國外超說明書用藥關鍵詞共現網絡圖見圖5。

由圖4、圖5可知，中、外文超說明書用藥高頻關鍵詞主要出現時間分別在2014－2017年、2011－2014年，研究主題分別逐漸側重于前列地爾注射液、替加環素、醫囑審核、專項點評、用藥管理、新生兒和age factors、young adult、middle aged、cohort analysis。國內研究發現臨床中廣泛和過量使用前列地爾注射液會給患者經濟支出帶來負擔[36]；濫用替加環素提升了其細菌耐藥的風險[37]。國外研究根據年齡劃分出更細的目標人群，優化對新生兒、成年人、中年人等不同研究對象的給藥方案，有利于提升臨床合理用藥水平。

表2 國內外超說明書用藥排名前20的關鍵詞統計結果Tab 2 Top 20 keywords of off-label use in domestic and foreign

圖4 國內超說明書用藥關鍵詞共現網絡圖Fig 4 Keywords co-occurrence network of off-label use in domestic

圖5 國外超說明書用藥關鍵詞共現網絡圖Fig 5 Keywords co-occurrence network of off-label use in foreign

3 討論

3.1 國內外超說明書用藥發文量比較

論文發文量在一定程度上可以反映特定時期內該領域的熱點，外文研究發表總量約為國內的2.7倍，國外雖然對超說明書用藥的研究起步先于我國16年，但在初始的10年里年發文量增長較緩，而近10年間，我國對科學研究和臨床應用課題的大力支持，促進了國內超說明書用藥的研究。

3.2 國內外超說明書用藥文章合著比較

作者發文量和合著強度能在一定程度上評價該作者影響力的寬度，通過繪制核心作者關系圖，可以挖掘和探討國內外超說明書用藥研究的核心學術團隊和研究方向。研究合著者可能來自不同領域卻研究同一主題，亦或是同一領域學者研究不同方向。李幼平作為中國循證醫學中心帶頭人牽線并帶動了四川-廣東的跨省合作，華西醫院與中山大學孫逸仙紀念醫院、廣東省人民醫院的跨單位合作。跨地區/單位合作采取優勢互補，強強聯合模式，較容易擴大學術影響力，無論是對推進超說明書用藥的立法、管理、科研還是臨床應用，均是利處多多。國內學者張四喜、謝雁鳴、李亞曇和司繼剛發文數量多，但與他人合作較少。外文發文數最高的3位作者均無跨國/地區合作，較為常見的是同單位合作，這可能與各國對超說明書用藥的政策和經驗不同，難以實現跨國合作有關。筆者發現多個團隊圍繞兒科超說明書用藥開展研究，國內學者側重處方/醫囑分析的回顧性研究，歐洲學者關注在早產兒、新生兒、兒童等特殊人群中開展前瞻性隊列研究。多年來兒童這一特殊人群一直是研究熱點，也警示制藥企業或行政部門，應加大兒科疾病用藥創新研究的投入，加強宣傳和教育，推進規范用藥的政策制定和落實。

3.3 國內外超說明書用藥關鍵詞共現比較

關鍵詞是研究主題的高度濃縮，挖掘高頻關鍵詞之間的潛在關系，不僅可以了解前沿研究，還可以不斷拓展、創新和深化主題，形成新的發展趨勢。通過對比關鍵詞出現的頻次，可以知曉本領域學者共同關注的研究主題。國內外研究的主題共同點均側重兒童、青少年人群，二十幾年來全球學者持續關注這一特殊人群的用藥問題。國內外研究的不同點：國內關注點在情況調查，探討管理流程和方法，合著專家共識，并以門診處方分析和點評為主要調查分析手段；國內研究特有的一個藥品類別是中藥注射劑；我國目前常見的藥學工作模式是通過臨床藥師的參與和干預臨床用藥。國外研究通過劃分不同人群來開展和觀察；藥物有效性、治療結局、對照研究等與臨床試驗相關的主題較多；且多以尋找和制作循證依據，甚至開拓基礎機制研究為主。比較國內和國外文獻的研究方法，筆者發現國際期刊注重隊列研究且近年來頗受關注，而國內期刊鮮有涉及，在醫囑審核、專項點評等用藥管理的應用和改進方面助力于超說明書用藥研究。由此，國內學者還應多發揮主觀能動性，開展循證醫學/藥學相關研究，逐漸從循證證據的使用者轉換成為證據的創造者，促進我國的超說明書用藥的科研工作發展。

4 結語

本文從年發文量、發文雜志、文章合著和關鍵詞共現4個方面對20多年來國內外有關超說明書用藥主題的文章進行統計和分析，可為廣大讀者描繪本領域的研究概況，助廣大學者選擇并定位投稿雜志，助力研究成果的產出；梳理出重視超說明書用藥研究的期刊，利于學者拓寬科研思維，指引研究方向。但仍有兩點不足：第一，VOSviewer軟件對中文文獻和合并的外文文獻只能進行文章合著和關鍵詞共現分析兩項，無法進行更多維度的探討；第二，因國內外對超說明書用藥相關的政策法規等文獻數量占比較少，尚未對該方面進行深入探討。但通過本次文獻檢索和對國內外研究情況的對比分析，筆者推測隨著國內外科研工作的蓬勃發展，必會推進各國行政管理部門編寫和制定超說明書用藥權威目錄，落實操作性更強的監管舉措，從而進一步推動研究進展，改善超說明書用藥現狀，提升合理用藥水平。