125I放射性粒子治療老年口腔鱗癌患者的近期療效觀察*

丁浩南 韓 琨 丁紫雪 孟 箭

頭頸部惡性腫瘤根據病理學分型80%以上是鱗狀細胞癌，治療方法通常采用手術、放療、化療等綜合序列治療[1]。老年患者因為常常合并多種基礎疾病，使得口腔癌的治療更加復雜，常常無法耐受手術治療。靶向治療近年來逐漸應用于晚期口腔癌的治療[2,3]。放射治療是重要的輔助治療方法，但是外照射放療因其可能產生的放射性口腔炎、頜骨骨髓炎等的不良反應，限制了其在臨床的應用。近年來，放射性粒子植入技術在治療口腔頜面部惡性腫瘤方面取得了一定進展，Khalilur R等[4]的研究顯示，組織間近距離放療的晚期舌鱗癌患者，原發灶的5年控制率達到了86%，且并無發生與放療相關的急性嚴重并發癥。本研究采用125I放射性粒子植入聯合尼妥珠單抗治療老年晚期口腔癌取得了較好的臨床效果，現報道如下。

1.對象和方法

1.1 研究對象 選擇2016年6月至2018年6月于徐州市中心醫院口腔科就診的老年口腔癌患者12例，男性9例，女性3例，年齡67～81歲，中位年齡72歲。治療前組織病理學診斷均為鱗癌，其中III期4例，IVa期5例，IVb期3例。

1.1.1 入選標準 ①均自愿參加并簽署知情同意書；②經組織病理學確認為鱗狀細胞癌；③全身條件差難以耐受手術、局部病灶無法切除、術后復發轉移者或患者拒絕接受外放療及根治性手術；④一月內未接受其他治療；⑤年齡65歲以上，性別不限；⑥Kamofsky評分60分以上，ECOG生活質量評分：0～3分；⑦預計生存時間≥6個月；⑧白細胞≥3×109/L，血紅蛋白≥90g/L，血小板≥100×109/L，肝、腎功能無明顯異常，肝膽胰脾超聲檢查基本正常。

1.1.2 排除標準 ①罹患其它惡性腫瘤者；②近1月內接受過其它藥物實驗的受試者；③一個月之內接受過其他藥物治療和手術治療；④孕婦或哺乳婦女或研究觀察期內拒絕避孕的生育期女性；⑤有嚴重的過敏史或特異性體質者；⑥嚴重肺部或心臟疾病史者；⑦非原發腫瘤(入選時原發腫瘤已治療結束≥3年者除外)；⑧放射性治療不宜(如血液病等)及有麻醉禁忌患者；⑨病灶范圍廣泛；⑩腫瘤部位有活動性出血、壞死或潰瘍。

1.2 治療方法

1.2.1 數字化模板引導125I放射性粒子植入插植操作在全麻下進行。將預先設計制作好的個體化模板佩戴在患者治療區的體表，模板對位后，檢查模板與體表的吻合程度，通過調整頭位和模板位置達到模板與治療區準確對位，以保證插植針準確定位。插植針通過模板上帶有定位和定向信息的針道經皮穿刺達到預定深度，最后按預計劃植入125I粒子。

1.2.2 尼妥珠單抗給藥方案 粒子植入前后使用尼妥珠單抗(泰欣生，北京百泰生物藥業有限公司提供)200mg，每周1次，連用六周。治療前1天起給予口服地塞米松8mg，晨起頓服，連用3天。治療期間每3日監測一次血常規，每周期結束前后復查肝功能、腎功能、血糖含量、尿常規及糞便常規。

1.2.3 臨床療效評價 采用RECIST評價標準[5]，以瘤體直徑變化來衡量療效，分為完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(partial remission，PR)，疾病進展(progressive disease,PD)，疾病穩定(stabledisease,SD)。有效率(response rate,RR)=CR+PR，疾病控制率(disease control rates,DCR)=CR+PR+SD。不良反應評價按CTC 3.0 版標準[6]。

2.結果

平均每例患者植入32.5顆粒子，術后隨訪8個月～20個月。在12例患者中，CR3例，PR7例，SD2例。

表1 12例口腔鱗癌患者的近期治療效果

主要的不良反應包括白細胞減少、惡心、嘔吐、局部出血、放射性黏膜炎等，治療過程中無嚴重的放射性損傷和急性并發癥的發生。

3.討論

鱗狀細胞癌是頭頸部惡性腫瘤中最常見的病理類型，其進展快、惡性程度高、預后效果較差。首選治療手段為手術治療，因容易向區域淋巴結轉移且極易復發，常需結合外照射放療[7]。許多患者在就診時已經處于臨床III期或IV期，并且發病也主要發生于40歲以上的中老年人[8]。老年口腔癌患者常常合并有復雜的基礎疾病，且暴露于危險因素，如：酒精、煙草等的時間也較長，治療方案的選擇較年輕口腔癌患者也更復雜[9]?；颊叩哪[瘤臨床分期與全身狀況等都成為手術及外放療治療方案選擇的限制性因素。

外照射放療常會產生皮膚纖維化、口腔黏膜潰瘍以及頜骨骨髓炎等不良反應，限制了該治療方式在臨床的應用。125I放射性粒子屬于組織間植入近距離放療，更能滿足這種對于高度“適形”的要求，該治療方法創傷小，對周圍正常組織幾乎不產生放射不良反應，適用于腫瘤晚期或身體條件較差的患者。以往的研究發現，125I放射性粒子植入對頭頸部腺源性惡性腫瘤有著良好的局部控制作用[10]，目前關于放射性粒子植入治療頭頸部鱗癌的臨床報道較少見，Zhu L等[11]的研究結果顯示，單純125I粒子植入治療復發性頭頸鱗癌，總有效率為73.7%，是可行且安全的治療方法，局部控制效果較好。

尼妥珠單抗是針對EGFR信號通路的靶向治療藥物，EGFR在頭頸部鱗癌的過表達率約為90%[12]。作為批準上市的全球第一個人源化的單克隆抗體藥物，Ⅰ-Ⅱ期臨床研究顯示，頭頸鱗癌患者接受高劑量尼妥珠單抗單藥治療(200和400 mg)后，87.5%的患者腫瘤緩解，其中9例為完全緩解[13]。Sundvall M等[14]的研究表明，EGFR抑制劑可以用于治療無手術指征的晚期頭頸部鱗癌患者，且具有很強的放射增敏作用。體內外試驗都證實了尼妥珠單抗可以阻斷EGFR介導的信號傳導通路，對腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移起到抑制作用[15]，并具有很強的誘導腫瘤細胞凋亡，以及抗腫瘤血管生成等作用，可以提高疾病控制率和生存率。同時，對抑制腫瘤細胞、增強放化療活性有重要作用。臨床試驗發現，由于尼妥珠單抗對正常組織表現出低親和力，其引起不良反應的發生率和程度也較低[16]。

本研究采用125I放射性粒子植入聯合尼妥珠單抗治療無法手術的老年口腔鱗癌患者，獲得較好的近期療效，具有一定的臨床推廣應用價值。但本研究還限于初步臨床經驗總結，還需要進一步研究，并延長隨訪時間，觀察遠期療效。