重新認識阿爾茲海默病

石楠

2015年，70歲的美國退休教授莎莉開始出現健忘、交流困難等癥狀，并且情況越來越嚴重，遠遠超過正常衰老的變化。當莎莉第二次忘記去學校接孫子時，她知道自己出了問題。經過腦部影像檢查、基因檢測和神經心理學評估后，莎莉被診斷患有阿爾茲海默病。這讓她感到絕望。

不久之后，莎莉的丈夫在廣播節目中聽到，加州大學洛杉磯分校的神經學家戴爾·布萊德森正在試驗一種旨在逆轉早期阿爾茨海默病的新治療方案。這對夫婦立刻聯系了布萊德森。布萊德森從事阿爾茲海默病研究已近30年。基于自己長期的研究，他認為阿爾茨海默病是由一系列擾亂人體細胞自然更新過程的因素引發的。這些不良因素包括慢性壓力、缺乏鍛煉和恢復性睡眠、霉菌毒素和高脂肪飲食等，其中很多都與我們的生活方式有關。

逆轉認知衰退

2016年春天，莎莉在布萊德森的指導下接受了一套全面的評估，包括血液和基因測試、在線認知評估等。核磁共振成像（MRI）結果表明，她的海馬體（調節記憶的大腦區域）嚴重萎縮，低于86%的同齡人。其他測試也揭示了可能導致她認知障礙的風險因素，如高濃度的霉菌毒素和高水平的空腹胰島素。

布萊德森用計算機算法處理了所有檢測結果，得出一個多達36項的個性化治療方案。這一治療方案并不包括任何藥物，看起來更像某種健康指南：每晚睡8個小時、從晚上開始禁食14個小時、減少碳水化合物的攝入、增加蔬菜攝入、服用維生素補充劑以及增加鍛煉等。

一開始，莎莉對這份不同尋常的治療方案感到不知所措，但她嚴格遵循其中的要求，并很快將它們融入日常生活中。不久后，莎莉感受到了明顯的改善：恢復了與人流暢談話的能力，頭腦不清醒的情況也越來越少。

其實，莎莉的好轉并非孤例。根據布萊德森的報告，他的治療方案幫助多名早期阿爾茲海默病患者逆轉了認知衰退的癥狀。布萊德森認為，阿爾茲海默病的發生與發展和多種代謝機制相關，目前他已經發現了36種機制。雖然每種機制本身不足以使大腦功能退化，但它們加在一起會產生累積效應，破壞神經連接。正常情況下，神經突觸形成和破壞活動處于動態平衡狀態，但這種累積效應會擾亂腦部神經的微妙平衡，引發認知衰退。

與此同時，布萊德森一直在美國各地巡回演講，向學術界和大眾宣傳自己的治療方法。他的做法引發了不少爭議。一些科學家認為，這套方法并沒有通過安全性和有效性驗證，他不應該鼓勵患者去嘗試不確定的療法。

盡管如此，很多科學家并沒有否定布萊德森的基本思路：阿爾茲海默癥可以通過改變生活方式而得到緩解甚至逆轉。這一思路的前提是，現代人的一些不良生活方式與變異的基因或增長的年齡一樣，都是導致阿爾茲海默病的罪魁禍首。越來越多的證據表明，我們可能終于找到了正確的思路。

“老年癡呆”的元兇？

阿爾茨海默病俗稱“老年癡呆”，是一種發病進程緩慢、隨著時間不斷惡化的神經退行性疾病。它是所有癡呆癥中最主要的類型，超過90%的患者為65歲以上的老人。衰老是阿爾茲海默病最主要的風險因素，患病的風險會隨著年齡的增長而增加。據估計，在90歲以上的老人中，有40%的人可能患這種疾病。

一些研究發現，在最初的癡呆癥狀出現前十多年，阿爾茲海默病患者的大腦就已經開始發生變化。隨著病情發展，患者首先出現認知功能衰退，然后出現情緒和行為問題。當病情發展到一定程度后，患者會逐漸喪失身體機能，最終死亡。

目前尚無任何藥物或療法能真正有效治療阿爾茲海默病。現有的藥物只能暫時緩解認知衰退，但無法抑制病情的發展。更令人沮喪的是，迄今為止絕大多數針對阿爾茲海默病的藥物研究都以失敗告終。而這些藥物研究大都瞄準了阿爾茨海默病的一個關鍵特征：淀粉樣蛋白。

阿爾茨海默病患者的大腦有兩個重要的病理特征——β-淀粉樣蛋白沉積和神經纏結。20世紀90年代，有科學家提出：淀粉樣蛋白的過分堆積可能是導致阿爾茨海默病的根本原因。這一假說得到了很多學者的認同。許多制藥公司也競相開發針對淀粉樣蛋白斑塊形成的藥物，希望它們能改善患者的大腦功能。

β-分泌酶1（BACEl）是合成β-淀粉樣蛋白的關鍵酶。幾家公司已經開發出抑制BACE1的產品，但目前一些BACE1抑制劑的臨床試驗結果并不樂觀：有的藥物似乎引發了嚴重的不良反應;有的盡管能降低β-淀粉樣蛋白水平，但參與者的癥狀卻并沒有明顯改善。也有一些制藥公司研發出了另一類藥物，它們不是用于阻止淀粉樣蛋白的產生，而是可以分解淀粉樣蛋白。目前這些藥物也還在試驗中，其中只有一種顯示出了改善認知衰退的效果。

這些試驗結果讓人忍不住反思：淀粉樣蛋白真的是造成阿爾茨海默病的罪魁禍首嗎？近年來，越來越多的科學研究顯示，淀粉樣蛋白與阿爾茨海默病的關聯并非我們之前想象中的那樣密切。大量人體解剖案例顯示：隨著年齡增長，很多人的腦部都會出現淀粉樣蛋白斑塊和神經纏結，但只有少數人出現了認知減退的癥狀。

現在，越來越多的科學家認為，我們之前可能過于關注淀粉樣蛋白，而忽視了其他重要的影響因素。近年來，許多觀察性研究發現：遺傳、疾病、不健康的生活方式以及心理問題等多個方面的因素都可能影響阿爾茲海默病的發生和發展。這些因素或許不是引起阿爾茲海默病的直接原因，但它們可能會通過一系列生理機制增加阿爾茲海默病的發病概率，縮短其發展進程。換句話說，如果我們能控制這些風險因素，也就有望預防和緩解阿爾茲海默病。

治療新思路

實際上，除了衰老和遺傳因素之外，阿爾茲海默病的很多風險因素都可以通過各種醫療或非醫療手段得以控制。2017年，權威醫學雜志《柳葉刀》發表的一篇文章總結了一系列相關研究，羅列出阿爾茨海默病的多種可控風險因素——抑郁、肥胖、缺乏體育鍛煉、吸煙、高血壓、糖尿病以及缺乏教育，最后的結論是：改善這些風險因素可以預防全球超過三分之一的癡呆癥病例。

2015年，芬蘭科學家對1200多名有認知能力下降風險的老年人進行了研究。該研究發現，體育鍛煉、合理飲食、腦力鍛煉、社交活動，以及加強對血管和代謝風險因素的監測，可以讓老年人更好地保持精神敏銳度，延緩認知衰退。在這項研究的基礎上，美國阿爾茨海默病協會于2018年啟動了一項為期兩年的大型研究，以探究生活方式干預是否能預防老年癡呆。從事該項目研究的科學家認為，如果我們能通過這種方式阻止病情惡化，減緩阿爾茲海默病和其他癡呆的進展，那將是一個很大的成功。

這些研究也促使一些醫生改變了臨床治療的思路。他們不再將注意力只集中于阿爾茲海默病本身，而開始更多地關注導致這種疾病的其他健康問題。例如用藥物來幫助患者降低血壓、控制膽固醇，或者建議患者進行鍛煉或通過改變飲食來改善代謝問題等，進而改善大腦健康。醫生們發現，這樣的策略似乎更有助于延緩阿爾茲海默病的發展。

科學家認為，對抗阿爾茲海默病需要更精細、更個性化的治療方案。美國阿爾茨海默病預防診所的醫生就是這樣做的。他們會根據患者的身體檢查、認知評估和腦部掃描等多項檢查結果，綜合分析遺傳基因、身體脂肪、膽固醇含量和葡萄糖代謝等信息，為每位患者提供詳細、個性化的風險評估。然后，根據每位患者的不同風險因素開“處方”，其中不僅包括處方和非處方藥物，還包括關于加強鍛煉、提高睡眠質量、減輕壓力等方面的建議和指導。很多患者忠實地遵循了這一程序，他們的一些重要認知功能確實得到了改善。

越來越多的成功案例讓許多醫生和研究人員備受鼓舞，他們看到了阿爾茲海默病新療法的曙光。2018年9月，該領域的一些專家從美國各地匯聚到芝加哥，分享他們的臨床經驗，探討哪些方法最有效，并試圖為預防老年癡呆癥奠定基礎。但該領域仍處于起步階段，還需要大量研究來填補空白。

或許，我們可以期待，在不久的將來，阿爾茨海默病可能會變成像糖尿病或心臟病一樣可控的慢性疾病：即使不能治愈，也可以通過適當的治療和生活方式的改變來延緩病情發展、減輕癥狀，使患者不至于因疾病喪失重要的功能，從而過上更有質量的生活。

（責任編輯 何若雪）

牙齦病菌可能引發阿爾茲海默病

最新的科學研究發現，一種導致牙周炎的口腔細菌——牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonasgingiva凰，以下簡稱“牙齦菌”）也可能引發阿爾茲海默病。一系列研究揭示了這種細菌是如何從口腔侵入大腦，并通過毒素破壞神經的。

在一項實驗中，在分析了54名阿爾茨海默病患者的大腦后，研究人員發現，96%的患者腦中含有牙齦茵分泌的毒素——牙齦茵蛋白酶。科學家還在阿爾茲海默病患者腦組織中檢測到了牙齦菌的DNA。

在多項動物實驗中，研究者發現：牙齦菌能從小鼠的口腔移動到大腦中，入侵與阿爾茲海默病相關的大腦區域，引發炎癥;牙齦菌蛋白酶會分解腦部的某些蛋白質，造成神經損傷;牙齦茵感染會導致腦部出現神經纏結和淀粉樣蛋白斑塊，這是阿爾茲海默病的典型特征。

牙齦菌是引發牙周炎的最主要致病菌，過度繁殖的牙齦菌可造成牙齦腫痛、出血，嚴重時造成牙齒脫落。有研究表明，牙齒脫落較多的人更容易患阿爾茲海默病。牙齦菌毒素及其引起的炎癥會破壞口腔內壁，這可能會使口腔細菌進入血液和其他器官。研究人員認為，這就是牙齦菌入侵大腦的開端。

腦部血管和腦組織之間存在一層致密的血腦屏障，它能阻止絕大多數病菌和有毒物質進入腦細胞。但是牙齦菌可以侵入白細胞和血管內壁細胞，因此科學家推測，它也許能夠穿過血腦屏障。牙齦菌也可能先感染口腔附近的腦神經，然后從一個神經元蔓延到另一個神經元，最終對大腦的關鍵區域造成損傷。

值得注意的是，當牙齦菌入侵小鼠大腦后，大腦中的淀粉樣蛋白增加。過去，科學家認為，淀粉樣蛋白是造成阿爾茲海默病的元兇。但近年來，越來越多的研究顯示，淀粉樣蛋白很可能在大腦免疫中起著重要作用。2016年，科學家發現，當他們將細菌注射到阿爾茨海默病模型小鼠的大腦中時，小鼠大腦在一夜之間圍繞著細菌細胞形成大量淀粉樣蛋白斑塊。由此可見，淀粉樣蛋白似乎具有防御細菌的功能。而此次研究進一步證實了這一點。

此次研究也印證了科學家此前提出的理論：淀粉樣蛋白累積是大腦對損傷的關鍵反應，而不是引發損傷的因素。換句話說，淀粉樣蛋白斑塊只是阿爾茲海默病的癥狀，而非病因。這是進一步認識到感染和炎癥可能是阿爾茨海默病的核心的轉折點。不過，這個新假設還處于旱期階段。雖然目前已經證實，牙齦菌感染是引發阿爾茲海默病的一個原因，但我們仍不知道它是導致這種疾病的唯一原因還是幾個因素之一。

即便如此，這些研究足以提醒我們注意保持口腔衛生，通過預防牙周疾病來減少患阿爾茲海默病的可能性。但一些科學家希望更徹底地阻止甚至逆轉阿爾茨海默病。一家公司開發了一種能阻斷牙齦菌蛋白酶的藥物。研究發現，給感染牙齦茵的老鼠服用這些藥物可以減輕大腦感染，停止淀粉樣蛋白的產生，減少大腦炎癥，甚至挽救受損的神經元。這為將來治療或預防阿爾茲海默病帶來了希望。

運動防癡呆

大量研究表明，運動有助于保持認知能力，預防阿爾茲海默病和其他癡呆癥。

一項初步研究對65名患有輕度認知障礙和糖尿病前期的志愿者進行了觀察，結果顯示：在進行了6個月定期高強度有氧運動后，他們的一系列基本認知功能增強了。腦部掃描顯示：他們大腦最易受阿爾茨海默病影響區域的血流量明顯增加，連神經纖維的纏結（阿爾茲海默病的重要特征）也減少了，這意味著其大腦萎縮的情況得到了改善，目前沒有任何藥物可以達到這種效果。

這項研究已經擴展成一個大型試驗。美國多家研究機構參加了這一項目，希望能招募300名65～89歲有輕度認知障礙的老年人參與試驗，以研究他們是否可以通過鍛煉來提高認知能力。

一項最新研究揭示了運動有益大腦的原因：這可能與一種“運動激素”有關。在運動時，我們的肌肉會分泌一種名為“鳶尾素”的肽類激素。科學家發現，阿爾茨海默病患者體內的鳶尾素水平比健康人低。在動物實驗中，研究人員阻斷了小鼠大腦的鳶尾素，導致其學習和記憶缺陷，并通過讓小鼠運動或直接注射鳶尾素逆轉了這種影響。