氯吡格雷與替格瑞洛輔助阿司匹林對STEMI病人PCI術后慢血流及出血事件的影響

經皮冠狀動脈介入(PCI)術是急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)臨床治療主要手段之一，可快速有效實現病變血管開通，但大量臨床報道顯示，病人術后較易出現慢血流現象，嚴重影響遠期預后[1]。冠狀動脈慢血流現象是心肌梗死病人預后不佳的獨立危險因素之一，而微血栓栓塞則被認為是導致PCI術后慢血流發生的主要誘因[2]。國外多中心臨床研究顯示，有效抗血小板干預可降低PCI術后慢血流發生風險，但傳統阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板藥物方案應用后慢血流現象發生風險仍居高不下，無法滿足臨床需要[3]；而相較于氯吡格雷，替格瑞洛用于急性冠脈綜合征病人能夠進一步降低心肌缺血事件發生風險，且抗血小板效應起效更為迅速[4]；但其與阿司匹林聯用能夠降低急性STEMI病人術后慢血流發生風險，改善臨床預后尚缺乏相關臨床比較研究證實。本研究以我院2013年7月—2016年7月收治的行PCI術STEMI病人共220例作為研究對象，分別在阿司匹林基礎上術后加用氯吡格雷與替格瑞洛治療，探討兩種聯合抗血小板方案對STEMI病人行PCI術后慢血流及出血事件的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2013年7月—2016年7月收治行PCI術STEMI病人共220例，根據抗血小板方案不同分為對照組(120例)和觀察組(100例)，兩組臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

注：ACEI為血管緊張素轉換酶抑制劑

1.1.1 納入標準 符合《2013年美國急性ST段抬高型心肌梗死的處理指南》診斷標準[5]；發病至PCI時間<12 h；年齡18～75歲；TIMI分級0～1級；罪犯血管完全或次全閉塞；PCI手術成功。

1.1.2 排除標準 研究藥物應用禁忌證；消化道潰瘍及出血病史；入組前8周服用P4503A 阻滯、誘導劑及CYP3A4抑制劑；入組前6 個月內卒中及大手術史；凝血功能障礙；丙氨酸氨基轉移酶(ALT)/天門冬酸氨基轉移酶(AST)>正常高限5倍及以上；血肌酐>221 μmol/L；心功能≥Ⅲ級及心源性休克；長期大劑量抗凝藥物應用史；臨床資料不全。

1.2 治療方法 兩組PCI術前給予阿司匹林(意大利 Bayer S.p.A.生產，規格100 mg，國藥準字J20080078)符合劑量300 mg，每次100 mg，1次/日；術后繼續給予阿司匹林口服，每次100 mg，1次/日。對照組術前加用氯吡格雷(法國 Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC生產，規格75 mg，注冊證號H20080268)300 mg口服，術后加用氯吡格雷每次75 mg，1次/日。觀察組術前給予替格瑞洛(瑞典 AstraZeneca AB生產，規格90 mg，注冊證號H20120486)180 mg口服，術后加用替格瑞洛每次90 mg，1次/日。兩組治療時間均為12個月。

1.3 觀察指標 ①記錄術后慢血流發生例數，以冠狀動脈前向血流≤TIMI Ⅱ級作為判定標準[6]，計算百分比；③記錄術后大出血和小出血發生例數，計算百分比；其中出血判定標準參照BARC標準進行評價[7]，大出血為第3類、第4類、第5類出血，小出血為第2類出血；③記錄術后急性、亞急性及晚期支架內血栓發生率發生例數，計算百分比，其中急性指24 h內，亞急性指7 d內，晚期指30 d內。

2 結 果

2.1 兩組術后慢血流發生率比較 對照組和觀察組術后慢血流發生率分別為15.83%與6.00%，觀察組術后慢血流發生率顯著低于對照組(P<0.05)。

2.2 兩組大出血和小出血事件發生率比較 (見表2)兩組大出血和小出血事件發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組大出血和小出血事件發生率比較例(%)

2.3 兩組支架內血栓發生率比較 觀察組急性支架內血栓發生率顯著低于對照組(P<0.05)；兩組亞急性和晚期支架內血栓發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組支架內血栓發生率比較 例(%)

與對照組相比，1)P<0.05

3 討 論

STEMI病人PCI術后易出現慢血流、支架內血栓等多種不良事件；但常規阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板方案應用后仍有部分病人無法達到良好預后改善效果；而國外學者報道，這可能與病人對于氯吡格雷反應性個體差異密切相關[8]。氯吡格雷需經肝臟代謝形成活性產物，而總量僅為前體物質15%～20%，且轉化率極易受CYP2C19基因表達影響[9]。而替格瑞洛則屬于環戊基三唑嘧啶類抗血小板藥物，其主要通過調節P2Y12受體功能而達到拮抗血小板異常聚集作用；與氯吡格雷相比，替格瑞洛活性發揮無需經肝臟代謝，進入人體后可快速達到血藥峰值，且藥效具有良好可逆性[10]；國外回顧性研究顯示[11]，替格瑞洛較氯吡格雷可有效避免行PCI術病人心血管不良事件發生，且未加重出血風險。

本研究結果中，觀察組術后慢血流發生率顯著低于對照組(P<0.05)，證實替格瑞洛應用有助于預防行STEMI病人PCI術后慢血流發生風險，改善臨床預后；已有研究證實，PCI術后慢血流發生與微血管血栓形成及循環障礙關系密切，而強化抗血小板方案對于局部微循環改善作用是其在降低術后慢血流風險方面具有優勢關鍵機制所在[12]。國外相關臨床研究顯示，替格瑞洛(負荷劑量180 mg+維持劑量90 mg/d)較氯吡格雷(負荷劑量300 mg+維持劑量75 mg/d)可更快速和更持久發揮高效抗血小板作用[13]；而另一項薈萃研究證實[14]，替格瑞洛是急性STEMI病人PCI術后慢血流發生最重要保護性影響因素之一。部分研究證實[14-15]，替格瑞洛對于PCI術后慢血流預防作用可能與其能夠增加血清腺苷水平有關。PLATO研究亞組分析認為[16]，替格瑞洛與氯吡格雷應用相比并未更好改善PCI 術后冠狀動脈血流狀態；但該研究納入病人均為發病30 d內，個體間血栓負荷、發病至行介入治療時間存在較大差異，且包括部分非STEMI，而以上可能是導致本次研究與PLATO研究結論不同的重要原因。

已有研究顯示，替格瑞洛用于急性冠脈綜合征(ACS)病人較氯吡格雷并未增加總體出血風險[17]。本研究中，兩組大出血和小出血事件發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組急性支架內血栓發生率顯著低于對照組(P<0.05)；兩組亞急性和晚期支架內血栓發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示加用替格瑞洛可能降低行PCI術STEMI病人急性支架內血栓發生風險，但對于亞急性和晚期血栓影響較小。動物實驗研究證實，急性血栓發生受血管內皮損傷和血小板再聚集雙重因素影響；而替格瑞洛用藥12 h內血小板聚集抑制率可達90%～95%，且給予維持劑量即可保證抑制效果[18]，這可能是該方案在急性支架內血栓預防方面效果更佳關鍵原因所在。

綜上所述，相較于氯吡格雷，替格瑞洛用于行PCI術STEMI病人可有效預防術后慢血流發生，避免急性支架內血栓形成，提高抗血小板效果，并未增加遠期出血風險。