夏橘化瘀膠囊對急性冠脈綜合征PCI術后氯吡格雷抵抗且替格瑞洛不耐受病人的影響

自從經皮冠狀動脈介入治療術(percutaneous coronary intervention， PCI)出現以后，冠心病病人的死亡率及生活質量發生了明顯的改善。PCI術后的病人常規服用阿司匹林及氯吡格雷進行雙聯抗血小板治療，但仍有22%～34%的病人出現氯吡格雷抵抗[1-7]。這部分病人中換用替格瑞洛治療后可能會出現呼吸困難等情況導致不能耐受而停藥。因此如何改善氯吡格雷抵抗導致的高血小板反應性成為改善這部分病人預后的重點。本研究探討夏橘化瘀膠囊對PCI術后氯吡格雷抵抗且替格瑞洛不耐受病人的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年7月—2015年7月于我院心內科住院并擇期行PCI手術的急性冠脈綜合征病人，術后查血栓彈力圖，對氯吡格雷低反應或無反應的病人，換用替格瑞洛[1-3]，且替格瑞洛不能耐受者，納入本研究。納入標準：參照《內科學》[8]冠狀動脈粥樣硬化性心臟病命名及診斷標準：①年齡43～73歲；②有急性冠脈綜合征客觀證據(如心電圖、動態心電圖、心肌酶學改變等)、行PCI術后的病人；③術后7 d常規查血栓彈力圖，二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集率≥70%，換用替格瑞洛后病人出現呼吸困難等情況導致不耐受而停用。排除標準：①PCI術后有嚴重的并發癥病人；②未得到控制的高血壓病、存在肝腎功能衰竭、心功能Ⅳ級、患有其他系統嚴重疾病(如惡性腫瘤、既往顱內出血或出血性腦卒中等)，對夏橘化瘀膠囊不耐受的病人；③未按照規定按時服用藥物，無法判斷療效或資料不全等能夠影響療效或安全判斷的病人。

入選病人共60例，隨機分為兩組，每組30例。對照組：男19例，女11例；年齡43～72歲(62.28±2.84)歲；心肌梗死13例，不穩定型心絞痛17例。觀察組：男20例，女10例；年齡45～73歲(63.59±4.28)歲；心肌梗死11例，不穩定型心絞痛19例。兩組在性別、年齡、病程、所行介入手術的類型及合并疾病等方面經統計學分析，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 對照組于PCI術前給予阿司匹林0.3 g頓服、硫酸氯吡格雷600 mg頓服，PCI術后阿司匹林0.1 g 每日1次；硫酸氯吡格雷(波立維)75 mg 每日1次。根據病人的血壓、血糖等情況給予血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、胰島素及β1受體阻滯劑等。觀察組在對照組的基礎上加用夏橘化瘀膠囊3粒，每日3次，藥物組方：太子參20 g，云苓10 g，半夏12 g，枳實10 g，石菖蒲10 g，橘紅10 g，郁金10 g，炙復花12 g，降香10 g，丹參30 g，當歸10 g，麥冬10 g，五味子10 g，遠志10 g，酸棗仁50 g。

1.3 觀察指標

1.3.1 標本收集及檢測方法 PCI術前和術后1年，經由肘靜脈采血2 mL進行檢測。①采用由美國Stratedigm公司生產的SE520EXi型流式細胞儀進行檢測血小板膜糖蛋白CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa水平；②采用免疫比濁法檢測C反應蛋白(CRP)水平，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及血清白介素-6(IL-6)水平。

1.3.2 兩組心血管事件發生率和再狹窄發生率 術后隨訪1年，記錄兩組術后1年內心血管事件發生率；術后1年復查冠狀動脈造影術，血管管腔的狹窄程度>50%為再狹窄，統計兩組再狹窄發生率。

2 結 果

2.1 兩組手術前后血小板活化指標比較 兩組病人PCI術前CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；PCI術后1年CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa水平較術前均顯著下降(P<0.05)，觀察組CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa水平均顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人PCI術前后血小板活化指標比較(±s) %

與本組術前比較，1)P<0.05；與對照組術后比較，2)P<0.05

2.2 兩組病人手術前后炎性因子指標的比較 兩組病人PCI術前CRP、TNF-α、IL-6水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；PCI術后1年CRP、TNF-α、IL-6水平較術前均顯著下降(P<0.05)，并且觀察組CRP、TNF-α、IL-6水平均顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組PCI術前后炎性因子水平比較(±s) mg/L

與本組術前比較，1)P<0.05；與對照組術后比較，2)P<0.05

2.3 兩組術后1年內心血管事件發生率及術后1年冠狀動脈再狹窄率的比較 觀察組術后1年內心血管事件發生率及術后1年冠狀動脈再狹窄率均低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組術后1年心血管事件發生率和再狹窄率比較

與對照組比較，1)P<0.05

3 討 論

氯吡格雷是抑制ADP受體的一種抗血小板聚集的藥物，口服后產生的代謝產物不可逆的、選擇性的結合血小板膜表面的ADP受體，從而抑制血小板的聚集，降低血小板活化指標[9]。接受氯吡格雷治療后，血小板對氯吡格雷缺乏反應或反應降低，稱之為氯吡格雷抵抗現象[1]，國內外文獻報道其發生率為22%～34%[1-7]。目前在所有評價血小板反應性方法中，尤以血栓彈力圖效果較佳[10]。但是在發生氯吡格雷抵抗現象的病人中，有一部分病人在換用替格瑞洛后出現不耐受的情況，主要是發生嚴重的、不能耐受的呼吸困難，導致病人不得不停用。

本研究觀察夏橘化瘀膠囊對PCI術后氯吡格雷抵抗且替格瑞洛不耐受病人的影響，結果表明：觀察組PCI術后血小板活化指標較對照組顯著下降，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組PCI術后炎性因子水平較對照組顯著下降，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組PCI術后1年內心血管事件發生率及術后1年冠脈再狹窄率較對照組顯著下降，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

本研究表明夏橘化瘀膠囊能夠改善PCI術后氯吡格雷抵抗，其機制如下：夏橘化瘀膠囊方中含有丹參、當歸兩味中藥，研究表明，丹參中含有的丹酚酸B不僅僅是一種新型的P2Y12受體拮抗劑，還是一種PDE抑制劑，能夠增加血小板細胞內的cAMP含量，它能夠阻斷ADP與P2Y12受體的結合，發揮抗血小板聚集的作用[11]；當歸中含有的有效成分阿魏酸鈉能夠顯著抑制血小板黏附、聚集以及血管活性物質的釋放[12-13]，也可以延長氯吡格雷的出血時間，增強氯吡格雷的抑制血小板聚集和血栓形成的效果[14]。

本研究發現，夏橘化瘀膠囊方中太子參含有的太子參粗多糖能夠改善左側冠狀動脈結扎復制的急性心肌梗死模型大鼠的心功能指標[15]；麥冬中含有的麥冬總皂苷除了能夠提高心肌細胞的活力，還具有明顯的抗血管平滑肌細胞增殖的作用[16]。酸棗仁中含有的酸棗仁總皂甙可能抑制血管平滑肌細胞過度增殖，故其能夠對動脈粥樣硬化的形成及發展產生抑制作用[17]。

夏橘化瘀膠囊能夠使血小板活化指標及炎性因子降低，能夠使心血管事件發生率降低，能夠使再狹窄率的發生率降低，改善氯吡格雷抵抗導致的血小板高反應性。