抗肝片吸蟲藥碘醚柳胺的合成

張建峰 ，鄭愛華 *，李志陵

（1.連云港市亞暉醫藥化工有限公司，江蘇 灌南 222500；2.江蘇省獸用多晶型抗蠕蟲藥物工程技術研究中心，江蘇 灌南 222500）

抗肝片吸蟲藥碘醚柳胺的合成

張建峰1，2，鄭愛華1，2*，李志陵1，2

（1.連云港市亞暉醫藥化工有限公司，江蘇 灌南 222500；2.江蘇省獸用多晶型抗蠕蟲藥物工程技術研究中心，江蘇 灌南 222500）

以DMF為溶劑，對氯苯酚與3，4-二氯硝基苯在PEG-600與碳酸鈉作用下，Williamson醚化反應制得醚化物2-氯-4-硝基苯基-對-氯苯基醚。醚化物以甲苯為溶劑，在Pd/C催化劑的作用下加氫還原成4-氨基-2-氯苯基-對-氯苯基醚，過濾除去催化劑后在還原物的甲苯溶液中加入3，5-二碘-2-羥基水楊酸與三氯化磷制備碘醚柳胺。反應的總收率為76.62%。

碘醚柳胺；合成

碘醚柳胺（rafoxanide）又名重碘柳胺、雷復沙奈， 化學名：3-氯-4-（對氯苯氧基）-3，5-二碘水楊酰苯胺，為白色或灰白色晶型粉末，易溶于丙酮，略溶于乙酸乙酯、氯仿，微溶于甲醇，不溶于水。碘醚柳胺屬于鹵化水楊酰苯胺類殺蟲劑，不僅能抗成蟲而且能抗童蟲，是一種高效低毒的抗肝片吸蟲藥[1-2]。

目前，國內有關碘醚柳胺的合成方法文獻報道較少，戴國華[3]報道以鄰二氯苯為原料經歷硝化、醚化、還原制得中間體4-氨基-2-氯苯基-對-氯苯基醚，而后與3，5-二碘水楊酸進行縮合制得碘醚柳胺。該合成路線中用鐵粉還原，用量大、收率低，且不利于環保，不適合工業化生產。現今工業化生產的工藝為：以對氯苯酚為原料與氫氧化鉀水溶液成鹽，然后用甲苯回流分水，得4-氯苯酚鉀甲苯溶液，而后與3，4-二氯硝基苯在甲苯溶液中發生醚化反應，生成醚化物。醚化物在甲醇中用水合肼還原得到還原物。還原物與3，5-二碘水楊酸縮合得到碘醚柳胺。該路線中水合肼還原相對于加氫還原收率低，且生產步驟多，需要分離出還原物。

本文主要通過以下路線優化了合成工藝，碘醚柳胺的合成路線如圖1所示：以對氯苯酚（2）與3，4-二氯硝基苯 （3）為起始原料，DMF為溶劑，在PEG-600與碳酸鈉為催化劑作用下合成醚化物（4），醚化物以甲苯為溶劑，Pd/C為催化劑，通過加氫還原生成（5），對還原物的甲苯溶液過濾除掉Pd/C催化劑，與3，5-二碘-2-羥基水楊酸（6），三氯化磷（7），制得碘醚柳胺（1）。

新工藝有以下幾個特點：（1）醚化物合成過程使用的溶劑DMF可回收套用，同時使用更為廉價的碳酸鈉替代碳酸鉀，節約了成本。（2）加氫還原條件溫和，在常溫下就可進行反應且Pd/C催化劑可重復使用。（3）加氫還原后過濾除去催化劑直接在甲苯溶液中進行縮合反應，縮短了原先工藝的生產周期。

圖1 碘醚柳胺合成路線

1 實驗部分

1.1 實驗設備及儀器

熔點儀：YRT-3熔點儀 （天大天發科技有限公司）；液相：Agilent 1200 series。

1.2 實驗過程

1.2.1 2-氯-4-硝基苯基-對-氯苯基醚的制備

向500 mL的四口燒瓶中投入對氯苯酚50 g（0.39 mol）、3，4-二氯硝基苯 73.2 g（0.38 mol）、碳酸鈉 50 g （0.47 mol）、90 g DMF 和 4.25 g PEG-600。攪拌升溫至125℃～130℃，在該溫度下保溫直至反應結束。減壓蒸餾回收DMF 90 g套用，停止蒸餾降溫至100℃滴加230 mL乙醇，滴加完乙醇后升溫回流1 h，在乙醇回流狀態下滴加50 mL水。回流結束后降溫至15℃～20℃保溫1 h。過濾得縮合物淡黃色固體104 g，收率96.02%。熔點：102.7℃～103.6℃。

1.2.2 4-氨基-2-氯苯基-對-氯苯基醚的制備

在高壓反應釜中投入2-氯-4-硝基苯基-對-氯苯基醚 25.4 g（0.1 mol）、5%Pd/C 催化劑 2.54 g、甲苯150 mL。采用氮氣全部置換出壓力釜中的空氣，再用氫氣置換出反壓力釜中的氮氣，充壓至0.8 MPa，室溫反應2 h，直至壓力表不下降視為反應結束。

1.2.3 碘醚柳胺粗品的制備

將壓力釜中還原后的混合液過濾，除去Pd/C催化劑回收套用。對取出的甲苯溶液升溫回流分水，分水結束后降溫至30℃，投入3，5-二碘水楊酸 39 g（0.1 mol），滴加 7.8 g（0.057 mol）PCl3，滴加完后，升溫至60℃保溫3.5 h，保溫結束后減壓蒸餾除去甲苯，加入70 mL乙醇，回流0.5 h后降溫過濾得碘醚柳胺粗品50 g，收率79.8%，熔點：175.2℃～176℃。

2 結論

筆者優化了碘醚柳胺的合成工藝，醚化物合成過程使用的溶劑DMF可回收套用，同時使用更為廉價的碳酸鈉替代碳酸鉀，節約了成本。加氫還原后過濾除去催化劑，還原物不分離直接與3，5-二碘水楊酸進行縮合反應，縮短了原先工藝的生產周期。反應的總收率為76.7%，粗品經過精制后熔點為175.8℃～176℃，HPLC含量≥99%。該工藝操作簡單、溶劑及催化劑可重復使用，加氫還原后直接進行制備碘醚柳胺，縮短了生產周期，立足國內，適合工業化生產。

[1] 何宏軒，張西臣，程遠國，等.碘醚柳胺的研究現狀[J].中國獸醫雜志，1999，25（6）： 53-54.

[2] 吳中華，張小朋，陳貴才，等.一種碘醚柳胺的制備方法：CN，105461582A[P].2016-04-06.

[3] 戴國華，張萬義，郭鳳蘭，等.抗肝片吸蟲新藥碘醚柳胺的合成研究[J].獸醫大學學報，1989，9（1）： 16-20.

The Synthesis of the Drug Fasciola Hepatica

ZHANG Jian-feng1，2，ZHENG Ai-hua1，2*，LI Zhi-ling1，2
（1.Lianyungang Yahui Pharmachem Co.，Ltd，Guannan，Jiangsu 222500，China；2.Jiangsu veterinary polymorph antiparasitics engineering research center，Guannan，Jiangsu 222500，China）

Under the effect of sodium carbonate and PEG-600 catalyst，etherification was prepared from 4-chlorophenol via williamson reaction with 1，2-dichloro-4-nitrobenzene in DMF.Pd/C as catalyst and hydrogen and etherification were the raw materials hydrogenate the etherification to 4-Amino-2-chlorophenyl-P-chlorophenyl ether in toluene.The catalyst were filtered from the toluene solution of reductant.Finally，the preparation of rafoxanide from toluene solution and diiodosalicylic acid as raw materials and phosphorus trichloride overall yield of 76.62%.

rafoxanide；synthesis

1006-4184（2017）11-0028-03

2017-07-08

江蘇省科技支撐計劃（BE2012822）。

張建峰（1976-），男，江蘇常州人，大學本科，從事新藥開發和藥物合成工藝研究。E-mail：ybsyzjf@sina.com。

* 通訊作者：鄭愛華，E-mail：zhengaihua1016@163.com。