參附注射液聯(lián)合糖皮質激素對膿毒血癥患者PCT、NT-proBNP及炎癥因子的影響*

王 翔 李建國 李志峰 呂明珠 張志敏 苗麗霞 宋亞君△

（1.湖北醫(yī)藥學院附屬東風總醫(yī)院，湖北 十堰 442000；2.武漢大學中南醫(yī)院，湖北 武漢430077）

膿毒血癥是因感染所引起的全身炎癥反應，為臨床上常見的危重癥。據相關數(shù)據顯示［1］，全球每年有180萬以上的重癥膿毒血癥患者。該病進展速度快、病死率高，若并發(fā)感染性休克病死率可高達80%，是重癥患者死亡的主要原因之一，因此膿毒血癥的治療一直是臨床研究熱點。雖然糖皮質激素在重癥感染患者中的使用仍有一定的爭議，但有臨床病例對照研究結果顯示糖皮質激素的使用可改善患者膿毒血癥預后。大量研究數(shù)據顯示對于膿毒血癥患者單純進行抗感染治療遠遠不夠，還應同時關注對免疫系統(tǒng)的調節(jié)［2］。參附注射液主要由人參皂苷、烏頭堿等活性成分組成，具有較強的維持血壓、穩(wěn)定心率、減輕病理損傷等作用。目前已有研究證實參附注射液聯(lián)合糖皮質激素治療重癥膿毒血癥可改善患者免疫功能、降低炎癥因子水平，但就該療法對N末端B型利鈉肽原 （NT-proBNP）和降鈣素原（PCT）水平的影響研究較少。近年的研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP和PCT水平與患者的預后關系密切［3］，因此本研究旨在進一步探討參附注射液聯(lián)合糖皮質激素對膿毒血癥的作用機制，為該療法的臨床使用提供更充分的理論依據。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）納入標準：《內科學》［4］中膿毒血癥的相關診斷；中醫(yī)辨證符合熱毒入營證；經醫(yī)院倫理委員會批準，病患本人或家屬知情同意并簽署知情同意書。2）排除標準：合并惡性腫瘤者；存在免疫系統(tǒng)疾病者；半年內使用免疫抑制劑者。

1.2 臨床資料 選取筆者所在醫(yī)院2017年5月至2018年5月于湖北醫(yī)藥學院附屬東風總醫(yī)院就診的膿毒血癥患者90例進行研究。以隨機數(shù)字表法將患者分為兩組各45例。對照組男性22例，女性23例；年齡30～75 歲，平均（44.53±3.44）歲；急性生理學與慢性健康評分Ⅱ15～26 分，平均（18.34±1.44）分。 觀察組男性23 例，女性 22 例；年齡 33～76 歲，平均（44.78±3.50）歲；急性生理學與慢性健康評分Ⅱ15～25分，平均（18.12±1.40）分。兩組患者在性別、年齡及急性生理學與慢性健康評分Ⅱ方面差異均無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均參照《2016年膿毒血癥診療指南》［5］根據具體情況給予常規(guī)抗感染、30 mL/kg晶體液靜脈輸注液體復蘇、以碳酸氫鹽糾正酸中毒、以去甲腎上腺素穩(wěn)定血壓、呼吸支持、營養(yǎng)支持、維持血流動力學穩(wěn)定、藥物臟器保護等治療。在此基礎上，對照組患者接受氫化可的松治療（麗江映華生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H20113038）100 mg，臨用前以500 mL 5%葡萄糖注射液稀釋經靜脈注射治療，每8小時治療1次，至患者血流動力學穩(wěn)定［CVP8～12mmHg，MAP≥65mmHg，尿量≥0.5 mL/（kg·h），SvO2≥0.7］后減量至 100 mg/d。治療6d后停藥，觀察組在對照組基礎上聯(lián)合參附注射液［華潤三九（雅安）藥業(yè)有限公司，國藥準字Z51020664］治療，首次劑量予60 mL靜脈注射，后予以60 mL，以20 mL/h速度持續(xù)泵入，連用14 d。

1.4 觀察指標 治療前及療程結束后抽取患者外周靜脈血對炎癥因子、NT-proBNP、PCT及單核細胞表面人類白細胞抗原DR位點水平進行檢測，并進行療效評價及不良反應發(fā)生情況分析。1）炎癥因子：包括白細胞介素-18（IL-18）、白細胞介素-10（IL-10）以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α），以酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒由美國賽默飛世爾公司提供。2）NT-proBNP和PCT：采取化學免疫發(fā)光法檢測NT-proBNP；經免疫發(fā)光法檢測PCT水平，相關檢測步驟按照試劑盒說明展開，試劑盒為儀器專用配套試劑。3）檢測兩組單核細胞表面人類白細胞抗原DR位點（HLA-DR）水平，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒由美國賽默飛世爾公司提供。4）不良反應發(fā)生情況：治療期間對皮疹、胃腸道反應等不良反應發(fā)生情況進行記錄。

1.5 療效標準參考文獻［6］擬定。痊愈：細菌學檢查、白細胞計數(shù)、體征及臨床癥狀均恢復正常。顯效：上述指標中僅1項不達標。無效：上述指標不達標項目1項以上。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗分析；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組炎癥因子水平比較 見表1。治療后兩組TNF-α、IL-18、IL-10 水平均明顯降低（P＜0.05），且以觀察組降低更為顯著（P＜0.05）。

表1 兩組炎癥因子水平比較（±s）

表1 兩組炎癥因子水平比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組 別 時 間 TNF-α（μg/L）IL-18（ng/L） IL-10（ng/L）觀察組 治療前 55.33±3.17（n＝45） 治療后 26.43±1.36*△對照組 治療前 55.38±3.24 107.86±10.71 40.98±2.54 85.02±9.18*△ 31.07±1.02*△107.79±10.63 40.82±2.61（n＝45） 治療后 33.82±1.29*90.65±9.56* 37.67±1.54*

2.2 兩組PCT和NT-proBNP水平比較 見表2。治療后兩組PCT和NT-proBNP水平均低于治療前 （P＜0.05）；且觀察組低于對照組（P＜0.05）。

2.3 兩組HLA-DR水平比較 見表3。治療后，兩組HLA-DR水平均較治療前提升（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）。

2.4 兩組臨床療效比較 見表4。對照組總有效率明顯低于觀察組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后PCT和NT-proBNP水平比較（±s）

表2 兩組治療前后PCT和NT-proBNP水平比較（±s）

組 別 時 間 PCT（μg/L） NT-proBNP（pg/mL）觀察組 治療前 6.53±1.43 623.43±102.43（n＝45） 治療后 1.43±0.12*△ 223.43±57.53*△對照組 治療前 6.38±1.44 619.53±102.78（n＝45） 治療后 3.23±0.65* 301.33±60.42*

表3 兩組治療前后HLA-DR水平比較（μg/L，±s）

表3 兩組治療前后HLA-DR水平比較（μg/L，±s）

組 別 n 治療前 治療后觀察組 45 16.23±3.52 26.98±3.78*△對照組 45 16.69±3.85 20.96±3.91*

表4 兩組臨床療效比較（n）

2.5 兩組不良反應比較 對照組出現(xiàn)疑似藥物不良反應3例（6.67%），包括皮膚瘙癢1例、便秘1例、心悸1例。觀察組出現(xiàn)疑似藥物不良反應2例（4.44%），包括皮膚瘙癢1例、便秘1例，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。經停藥或降低使用量對癥處理后均得到控制。

3 討 論

膿毒血癥是機體在受病原微生物感染、創(chuàng)傷或休克等應激狀態(tài)下而使機體免疫系統(tǒng)過度激活、炎性分子瀑布式釋放而引起的全身性炎癥反應［7］。該病病情進展快、發(fā)展迅速，若得不到及時有效的救治可發(fā)展為嚴重膿毒血癥而危及患者性命。目前對于膿毒血癥發(fā)生、發(fā)展的機制尚未完全明確，大部分學者傾向于認為對于該病的治療應從抑制炎癥介質釋放、緩解血管內皮細胞損傷、改善凝血功能及恢復免疫功能等多方面著手。本次研究觀察組聯(lián)合應用參附注射液聯(lián)合糖皮質激素治療膿毒癥患者，取得顯著效果，分析如下

3.1 降低患者早期炎癥因子水平 研究認為［8-10］，過強的全身炎癥反應是膿毒癥的重要病理機制，病原微生物感染促使機體大量產生炎癥介質，并通過級聯(lián)反應導致機體大量釋放炎癥介質，其中IL-18是致炎因子，其經作用于自然殺傷細胞、T細胞等而對免疫功能造成損害；同時還參與炎癥、感染和細胞調節(jié)時的起始免疫反應，其濃度降低有利于機體炎性反應的減輕。IL-10在類風濕關節(jié)炎、膿毒血癥的發(fā)生和發(fā)展起到重要作用；而TNF-α濃度增高提示機體炎癥水平較高，可促進大量毒素的釋放，刺激其他炎癥反應的發(fā)生，惡化病情。參附注射液有效成分人參皂苷、烏頭類生物堿均可有效擴張血管、增加血液灌流量，改善機體微循環(huán)，而有利于炎癥介質被迅速吸收［11-12］。另外，現(xiàn)代藥理學研究表明，參附注射液具有增強細胞代謝功能、清除自由基和減輕炎性反應程度等作用，對多器官起到保護作用，抑制TNF-α等促炎癥因子的活化，還能促進IL-10等抑炎癥因子的表達，從而達到抑制炎癥反應的目的。加上糖皮質激素作為強有力的抗炎藥物，對機體炎癥反應有明顯的抑制作用，從而達到治療膿毒癥的作用［13-16］。

3.2 膿毒血癥患者NT-proBNP濃度越高患者預后越差［17］本次研究中，觀察組NT-proBNP濃度低于對照組，除了氫化可的松發(fā)揮抗炎和抑制免疫等多種藥理作用外，參附注射液還發(fā)揮增強抗感染能力的作用。動物實驗證實［18］，參附注射液可改善膿毒癥大鼠血漿中的肌酸、花生四烯酸水平，同時還具有提高大鼠免疫功能和增強抗感染能力作用，兩者聯(lián)用發(fā)揮其協(xié)通作用，進而減少NT-proBNP濃度。研究顯示［19］，PCT濃度與膿毒血癥患者預后相關，對膿毒血癥嚴重程度有預測價值。血漿PCT為降鈣素蛋白質的前體，產生于甲狀腺C細胞，其濃度增高提升膿毒血癥病情惡化［20］。本研究中觀察組PCT濃度低于對照組。其原因是參附注射液療效作用，參附注射液中人參主要成分為人參皂苷，具有增強心肌、補元氣等效果；而附子主要成分為烏頭類生物堿，具有抑制腎上腺素釋放、調節(jié)免疫力以及改善血液循環(huán)的作用，兩藥相配發(fā)揮益氣溫陽、振奮心陽等效；而氫化可的松則利用激素生理效應，對下丘腦-垂體-腎上腺皮軸反饋抑制，促使膿毒血癥患者機體血液循環(huán)得到改善，消除炎性因子，從而達到改善患者預后的目的［21］。

3.3 促使HLA-DR表達增高 當機體在受到嚴重感染時，機體炎性介質大量釋放，單核細胞表面HLA-DR表達減少，無法發(fā)揮其抗原呈遞作用，免疫應答受到抑制，增加機體感染易感性，疾病惡化。本次研究結果顯示觀察組HLA-DR水平提升，據動物實驗證實［22］，參附注射液可抑制炎癥通路因子κB通路的活化，促使促炎因子和抗炎因子恢復平衡狀態(tài)，減輕炎癥反應，進而促使HLA-DR表達恢復。

綜上所述，參附注射液聯(lián)合糖皮質激素輔助治療膿毒血癥療效顯著，其作用機制可能與減輕炎癥反應，提升免疫力，同時降低NT-proBNP及PCT水平，提升HLA-DR水平有關。