丹紅注射液聯合阿托伐他汀治療不穩定型心絞痛的療效和安全性系統評價*

姚奇谷 張琳成 陳 冰 金偉鋒 韓 進 何 嵐 張宇燕

（浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310053）

不穩定型心絞痛（UA）是由心肌缺血引起的心臟病。臨床實踐過程中，抗血小板藥物、硝酸鹽、抗凝血劑、鈣通道阻滯劑和β阻斷劑廣泛應用于不穩定型心絞痛患者，但效果并不顯著。

UA可歸屬中醫學“血瘀”證范疇，中醫對于本病的治療有較多經驗。近年來國內外學者在運用中醫藥治療UA方面進行了大量的藥理研究和臨床觀察，積累了很多經驗，并取得了良好的臨床療效。丹紅注射液含有紅花黃酮類、丹參酮類、丹酚酸類等物質。大量臨床應用研究表明，該藥功可補氣活血、逐瘀通絡，藥理研究表明其具有增加冠狀動脈血流量、清除自由基以及改善心臟微循環、緩解心絞痛的作用［1］。以阿托伐他汀為代表的他汀類藥物能降低膽固醇（TC）水平，逆轉粥樣硬化斑塊的形成，緩解冠心病的進展。2006年更新的美國心臟學會/美國心臟病學會的冠心病及其他動脈粥樣硬化性血管病二級預防指南推薦他汀類藥物的使用，但也有學者發現單獨用藥效果不佳，常需與其余藥物聯合使用［2］。

目前現有研究報道證實，丹紅注射液聯合阿托伐他汀治療UA確有較好的療效，但尚無有關這兩種藥物聯合使用治療UA的療效及安全性的循證醫學研究。鑒于此，本文旨在采用Meta分析法從總體療效、心電圖改善情況、心絞痛改善情況、血脂和C反應蛋白（CRP）的改變和不良反應來總結和評價相關的證據，為臨床用藥提供可靠的參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 1）納入標準：研究類型為隨機對照研究；患者符合UA的國內外診斷標準，包括《不穩定型心絞痛診斷及治療建議》［3］《不穩定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》［3-4］；患者性別、年齡、宗教信仰或種族不限；干預措施為丹紅注射液和阿托伐他汀聯合使用與常規治療進行對照。2）排除標準：非RCT的研究或者隨機方法錯誤的文獻；干預措施與本研究無關的文獻；無法獲取全文的文獻；重復、雷同的文獻；阿托伐他汀和丹紅注射液使用劑量、療程不符合規定的文獻；樣本量＜30例的文獻。

1.2 檢索策略 檢索策略：兼顧中英文數據庫，檢索SinoMed、VIP、CNKI、萬方 4個中文數據庫和兩個英文數據庫即 Cochrane圖書館 （the Cochrane Library）、MEDLINE的中英文文獻，檢索策略：由2名評價員獨立檢索，中文檢索詞：“丹紅注射液”“阿托伐他汀”“立普妥”“心絞痛”“不穩定心絞痛”“急性冠脈綜合征”；英文檢索詞：“Danhong Injection”“Atorvastatin”“Lipitor”“Angina”“Unstable Angina”“Acute coronary syndrome”。檢索日期：2000年1月至2017年10月。采用主題詞和自由詞相結合的方法進行檢索［4］。結局指標：總體有效率；心電圖（ECG）改變；CRP指標變化；安全性結局指標；血脂改變；心絞痛癥狀的改善［5］。

1.3 文獻資料提取及質量評價 2名評價員通過標題和摘要獨立掃描搜索結果，篩選相關的RCT，根據納入和排除標準，進一步確定了文獻內容和質量，然后閱讀全文篩選出符合標準的文獻。提取數據包括作者、摘要、研究質量、觀察的樣本量、年齡大小、納入和排除標準、結果和每項研究的不良反應等。文獻的質量采用Cocharane評價手冊Handbook5.1.0所述的 “偏倚風險評估”工具進行分析，項目包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、發表偏倚、其他偏倚。如果納入文章有分歧則通過與第三作者的討論來解決分歧。

1.4 統計學處理 應用Cochrane Collaboration的Revman 5.3軟件。二分類數據使用相對危險度（RR），連續變量采用權重的均方差（MD），采用95%可信區間（CI）。對納入文獻進行異質性檢驗，若I2≤50%，則運用固定效應模型；若50%＜I2＜75%，則運用隨機效應模型；若I2≥75%，通過亞組分析或敏感性分析尋找異質性的來源，在無明顯臨床異質性時采用隨機效應模型。若納入文獻＞10篇，則對納入研究的文獻通過漏斗圖來分析研究發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程 見圖1。根據預定的搜索詞進行檢索，初篩發現136篇文獻，但排除重復文獻后剩余69篇文獻。在查閱其標題和摘要后，我們排除了43篇文章，原因可見（圖1）。在閱讀全文后，我們排除了4篇文獻，原因是不符合用藥的劑量規定或療程規定。最終，有22篇文獻納入Meta分析。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 所納入RCT的特點 見表1。在所納入的22篇RCT研究［6-27］均在中國進行，無英文報道。研究包括從2007年到2018年發布的期刊論文，集中于近5年發表，臨床價值較高。每個納入研究的樣本量從56～130不等，所納入數據中共有1 910名UA受試者。受試者的年齡結構廣泛，從32～85歲不等。

2.3 文獻質量評價 見圖2。22個研究均采用了隨機對照，且對年齡、病史表述詳細，但均未報道具體的設計方案。4個研究提及采用了隨機數字表法；2個研究試驗組主要結局指標較少，所有研究均未出現隨訪丟失或案例資料不全的情況，選擇性偏倚情況較小。

表1 納入文獻信息

圖2 文獻質量信息

2.4 總體療效的Meta分析 見圖3。共納入19項研究［6-9，11-22，24-26］進行 Meta 分析。 由于無異質性［5］，遂采用固定效應模型，合并效應量為（RR＝1.21，95%CI＝［1.16，1.26］，P＜0.00001）。 結果表明，分析結果有統計學意義，兩藥聯合使用療效比單一使用阿托伐他汀或只進行常規治療效果更好。

圖3 總體療效的Meta分析森林圖

2.5 心電圖改善Meta分析 見圖4。共進行了9項研究［6-7，13，16-18，23，25-26］的 Meta 分析，由于無異質性，遂采用固定效應模型，合并效應量（RR＝1.24，95%CI＝［1.16，1.33］，P＜0.00001）。

圖4 心電圖改善情況的Meta分析森林圖

2.6 心絞痛持續時間和頻次的 Meta分析 見圖5，圖 6。持續時間共有8項 RCT研究［6，8，13-14，18-19，25-26］報道了心絞痛持續時間的變化，由于異質性較大，遂采用隨機效應模型，合并效應量（MD＝1.12，95%＝［0.76，1.49］，P＜0.00001）。 發作頻次總共有 9 項 RCT 研究［6，8，13-15，18-19，25-26］報道了心絞痛發作頻次的變化，由于異質性較大，遂采用隨機效應模型， 合并效應量 （MD＝0.16，95%CI＝［0.11，0.21］，P＜0.00001）。

圖5 心絞痛持續時間的Meta分析森林圖

圖6 心絞痛發作頻次的Meta分析森林圖

2.7 TC和TG含量比較Meta分析 見圖7，圖8。TC共有 5 項 RCT 研究［6-7，16-17，27］報道了治療前后的TC 含量，由于異質性較大，遂采用隨機效應模型，合并效應量（MD＝0.26，95%CI＝［-0.01，0.53］，P=0.06）。 TG 共有6 項 RCT 研究［6-7，14，16-17，27］報道了治療前后的 TG 含量，由于異質性較大，遂采用隨機效應模型，合并效應量（MD＝-0.03，95%CI＝［-0.09，0.04］，P=0.42）。

圖7 TC改變的Meta分析森林圖

圖8 TG改變的Meta分析森林圖

2.8 CRP比較Meta分析 見圖9。有6項RCT研究［6-7，10，14，18，27］被納入 Meta 分析，由于異質性較大，遂采用隨機效應模型， 合并效應量 （MD＝2.11，95%CI＝［1.16，3.05］，P＜0.0001）。

圖9 CRP改變的Meta分析森林圖

2.9 安全性比較Meta分析 見圖10。統計發現9項研究［8，13-14，16-17，20，22-24］提到了不良反應，其中 3 項研究［22-24］未發生明顯不良反應，6 項研究［8，13-14，16-17，20］提到了不良反應例數及類型，共21例，其中試驗組12例，對照組9例。包括4例丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，15例出現了輕度的胃腸道反應，2例出現頭暈頭痛，3例出現心悸，1例出現皮疹。試驗組和對照組分別納入415例、417例受試者。Meta分析結果顯示：異質性較小，遂采用固定效應模型，合并效應量 （RR＝1.28，95%CI＝［0.59，2.76］，P＝0.53）。

圖10 藥物安全性的Meta森林圖分析

2.10 納入文獻偏倚分析 見圖11。選取心電圖變化比較的 9 項 RCT 研究［6-7，13，16-18，23，25-26］其發表偏倚，以試驗組與對照組心電圖療效RR值為橫坐標，納入的文獻研究樣本量為縱坐標，此漏斗圖表明：相關研究分布對稱較低，納入研究的穩定性不高，可能與陰性結果較難發表有關。

圖11 心電圖療效的漏斗圖

3 討 論

UA屬于急性冠狀動脈綜合征，15%～35%的UA可發展為急性心肌梗死或猝死，需要采用緊急的治療。UA的發病機制主要是血管內皮的損傷、表面血小板聚集和/或刺激導致的冠狀動脈痙攣、斑塊破裂、出血等引起相關的炎癥，引起心肌急劇缺血與缺氧，最終引發心絞痛。

他汀類藥物治療對包含UA在內的急性冠脈綜合征已有較多的臨床支持。Vale等［28］對18項研究（14 303名受試者）比較早期他汀類藥物治療與安慰劑治療，發現他汀類藥物的使用能減少UA的發生。阿托伐他汀的抗炎、抗血栓和抗氧化作用，以及降血脂作用，對緩解或逆轉動脈粥樣硬化有利［1］。UA與中醫學“胸痹”的概念相近，胸痹的治療關鍵在于活血化瘀。研究表明丹參中的丹參酚酸和丹參酮具有解除血管痙攣、擴張血管、抗過氧化損傷和抗血小板聚集的作用；紅花中含有的紅花黃色素及紅色醌苷，有抗血栓、減輕缺血再灌注損傷等功效，具有抑制內源性凝血系統的作用。

本系統評價共納入22項RCT研究，包括1 910名受試者。目前有關兩者聯用的療效與安全性研究集中于國內研究。Meta分析結果顯示：療效方面，與單用丹紅注射液、阿托伐他汀及其他常規治療相比，兩藥聯合使用治療UA臨床療效更佳；在緩解心絞痛癥狀，改善心電圖，降低心絞痛發作頻率和持續時間方面具有潛在有益作用；安全性方面，所納入的試驗均未報告可能與UA有關的嚴重不良事件，且僅有9項報告了不良反應。根據Meta分析的結果，22項試驗中。安全性無統計學差異，表明兩藥聯合治療不穩定型心絞痛具有較高安全性。由于大多數患有UA的受試者需要長期服藥，我們希望對治療的長期安全性進行觀察，這需要將來更長隨訪時間、更大樣本量的RCT研究被納入。根據本次Meta分析所述，結果肯定了丹紅注射液聯合阿托伐他汀治療UA有更好療效和安全性。

Meta分析的局限性不可忽視，本次系統評價納入文獻僅5篇文獻比較詳細地描述了隨機化方法，導致文獻存在偏倚，可能影響治療效果的準確評估。同時，缺乏多中心研究，且均為國內研究，可能導致本文結論的證據等級偏低。在今后的臨床研究設計中，應開展更多的多中心、大樣本、高質量的臨床RCT，且采用國際公認的指標進行分析評價，以增強系統評價的證據強度，為臨床治療提供依據。