慢性乙型肝炎患者抗病毒治療后T淋巴細(xì)胞亞群及補(bǔ)體C3、C4水平變化

陳秀明　李月翠　胡偉躍　應(yīng)小燕　徐象威

[摘要] 目的 分析慢性乙型肝炎患者在抗病毒治療前后T淋巴細(xì)胞亞群及補(bǔ)體C3、C4水平變化。 方法 選取我院2017年1～12月感染科收治的慢性乙型肝炎患者52例作為觀察組，同時(shí)選取同期健康體檢人群30 例作為對照組。分別于治療前和治療1、2個(gè)療程后檢測肝功能、T淋巴細(xì)胞亞群、補(bǔ)體C3及C4水平。 結(jié)果 治療前，觀察組患者肝功能各指標(biāo)較對照組明顯升高（P<0.01），CD3+、CD4+細(xì)胞及CD4+/CD8+值、補(bǔ)體C3、C4水平較對照組明顯降低（P<0.01），而CD8+淋巴細(xì)胞明顯升高（P<0.01）。治療1個(gè)療程后，與治療前相比，肝功能各指標(biāo)明顯下降（P<0.01），CD4+細(xì)胞、CD4+/CD8+值及補(bǔ)體C3、C4水平均明顯升高（P<0.01），CD8+細(xì)胞明顯下降（P<0.01）;治療2個(gè)療程后，肝功能各指標(biāo)、T淋巴細(xì)胞亞群、補(bǔ)體C3及C4水平均進(jìn)一步改善（P<0.01），趨向于正常。同時(shí)，研究期間觀察組患者并未出現(xiàn)與治療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。 結(jié)論 慢性乙型肝炎患者處于免疫抑制狀態(tài)，給予抗病毒治療后，T淋巴細(xì)胞亞群及補(bǔ)體C3、C4水平得到改善，免疫功能恢復(fù)，有益于病毒清除和病情控制。

[關(guān)鍵詞] T淋巴細(xì)胞亞群;補(bǔ)體C3;補(bǔ)體C4;肝功能;慢性乙型肝炎

[中圖分類號(hào)] R512.6+2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）12-0004-05

Changes of T lymphocyte subsets and complement C3 and C4 levels in patients with chronic hepatitis B after anti-viral therapy

CHEN Xiuming1? ?LI Yuecui2? ?HU Weiyue2? ?YING Xiaoyan2? ?XU Xiangwei3

1.Department of Blood Transfusion，Yongkang First People's Hospital in Zhejiang Province，Yongkang? ?321300，China;2.Department of Infectious Diseases，Yongkang First People's Hospital in Zhejiang Province，Yongkang? ?321300，China;3.Department of Clinical Pharmacy，Yongkang First People's Hospital in Zhejiang Province，Yongkang? ?321300，China

[Abstract] Objective To analyze the changes of T lymphocyte subsets and complement C3 and C4 levels in patients with chronic hepatitis B before and after antiviral therapy. Methods A total of 52 patients with chronic hepatitis B admitted in the Department of Infectious Diseases from January 2017 to December 2017 were enrolled in the study. At the same time， 30 healthy people in the same period were selected as the control group. Liver function， T lymphocyte subsets， complement C3 and C4 levels were measured before treatment， after 1 and 2 courses of treatment. Results Before treatment， the liver function indexes of the observation group were significantly higher than those of the control group（P<0.01）. The levels of CD3+， CD4+ cells， CD4+/CD8+， complement C3 and C4 in the observation group were significantly lower than those of the control group（P<0.01）. While CD8+ lymphocytes were significantly elevated（P<0.01）. Compared with those before treatment， liver function indexes after 1 course of treatment decreased significantly（P<0.01）， CD4+ cells， CD4+/CD8+ values and complement C3 and C4 levels were significantly increased（P<0.01）， CD8+ cells were obviously decreased（P<0.01）. After 2 courses of treatment， liver function indexes， T lymphocyte subsets， complement C3 and C4 levels were further improved（P<0.01）， which tended to be normal. At the same time， patients in the observation group did not develop adverse drug-related adverse effects during the study period. Conclusion Patients with chronic hepatitis B are in an immunosuppressive state. After antiviral therapy， the levels of T lymphocyte subsets， complement C3 and C4 are improved， and immune function is restored， which is beneficial to virus clearance and disease control.

[Key words] T lymphocyte subsets;Complement C3;Complement C4;Liver function;Chronic hepatitis B

我國是乙型肝炎病毒（hepatitis B Virus，HBV）高感染國家，近年來通過國家免疫規(guī)劃，1～4歲、5～14歲及5～29歲人群乙肝表面抗原攜帶率分別為0.32%、0.94%及4.38%，但由于我國人口基數(shù)龐大，HBV感染仍是當(dāng)前社會(huì)關(guān)注的重點(diǎn)[1，2]。HBV進(jìn)入機(jī)體后，通過侵入肝細(xì)胞，進(jìn)入感染細(xì)胞核內(nèi)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA），在機(jī)體免疫功能不足時(shí)，病毒以cccDNA為模板大量復(fù)制[3]。HBV感染半年以上被定義為慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB），此類患者免疫功能紊亂，不能產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)清除病毒，是HBV的主要傳染源[4]。有研究顯示，T淋巴細(xì)胞是機(jī)體抵御外界病原體侵犯及監(jiān)控自身細(xì)胞變異的有力武器，可分泌多種細(xì)胞毒性因子并直接接觸靶細(xì)胞有效殺滅病原體和自身變異細(xì)胞[5，6]。補(bǔ)體是一類具有酶活性的蛋白質(zhì)，主要存在于血清與組織液中，是體液免疫組成之一，可抵抗病原體侵襲、免疫調(diào)節(jié)及維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[7]。T淋巴細(xì)胞亞群免疫調(diào)節(jié)功能下降、補(bǔ)體調(diào)節(jié)失衡，是導(dǎo)致機(jī)體不能高效殺滅病毒、病情遷延及造成肝細(xì)胞持續(xù)受損的主要因素。本研究主要討論CHB患者肝功能、T淋巴細(xì)胞亞群和補(bǔ)體C3、C4水平以及經(jīng)過抗病毒治療后上述指標(biāo)的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1～12月本院感染性肝病科收治的慢性乙型肝炎患者52例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2015年《中國慢性乙型肝炎防治指南》中CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];②HBV-DNA含量≥1×102 IU/mL，呈陽性;③近6個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行相關(guān)抗病毒治療患者，且近1個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用保肝降酶藥物;④年齡18～70周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)[9]：①年齡<18歲或>70歲;②同時(shí)或重疊感染其他類型病毒性肝炎;③經(jīng)檢查證實(shí)由藥物中毒、乙醇中毒等因素所致的肝炎及自身免疫性肝炎;④合并嚴(yán)重的心腦血管、肺、腎、內(nèi)分泌和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病或精神病患者;⑤妊娠或準(zhǔn)備妊娠的婦女，哺乳期婦女。共入選52例符合標(biāo)準(zhǔn)的CHB患者為觀察組，其中男29例，女23例;年齡21～65歲，平均（48.13±12.65）歲。同時(shí)，選取30例同期健康體檢成人作為對照組，其中男16例，女14例;年齡23～62歲，平均（47.07±10.45）歲。兩組患者的性別比例、平均年齡比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.046，t=0.693，P>0.05），具有可比性。本研究所有患者于研究前均簽署相關(guān)知情同意書，且獲得醫(yī)院臨床課題醫(yī)學(xué)倫理審查及批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

所有入選的CHB患者（觀察組）均按照2015年《中國慢性乙型肝炎防治指南》推薦的治療方案治療：給予恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴，規(guī)格：0.5 mg/片，批號(hào)：160417105，171117102，180317103等），0.5 mg/次，1 次/d，3個(gè)月為1個(gè)療程，共2個(gè)療程，分別于治療前、治療1個(gè)療程后、治療2個(gè)療程后三個(gè)時(shí)間段抽取CHB患者空腹肘靜脈血，用于檢測肝功能、T淋巴細(xì)胞亞群及補(bǔ)體C3、C4水平的變化。同時(shí)記錄患者觀察期間出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)情況。

1.3 檢測方法

肝功能檢測：使用全自動(dòng)生化分析儀（SIEMENS，型號(hào)：ADVIAI2400）測定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（Glutamyl peptidase，GGT）、總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）等肝功能指標(biāo)水平。ALT正常范圍：≤50 U/L，AST正常范圍：≤40 U/L，GGT正常范圍≤60 U/L，TBIL正常范圍：（5～28） μmol/L。

T淋巴細(xì)胞亞群檢測：采用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀（BD，型號(hào)：FACSCanto Ⅱ）通過熒光探針，從分子水平上獲取多種信號(hào)對細(xì)胞進(jìn)行定量，可以直接測定分析出T淋巴細(xì)胞亞群百分率。正常參考范圍：CD3+：50%～84%，CD4+：27%～51%，CD8+：15%～44%，CD4+/CD8+：0.71～2.87。

補(bǔ)體C檢測：采用免疫散射比濁法通過全自動(dòng)特定蛋白分析儀（SIEMENS，型號(hào)：BNⅡ system）進(jìn)行補(bǔ)體C3、C4檢測。正常參考范圍：補(bǔ)體C3：（0.9～1.8）g/L;補(bǔ)體C4：（0.1～0.4）g/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及分析主要通過SPSS17.0軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間均數(shù)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);多組均數(shù)間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD法;計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)（雙側(cè)）。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，與對照組比較，CHB組患者肝功能指標(biāo)ALT、AST、GGT及TBIL均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表1。

2.2 CHB患者不同治療時(shí)期肝功能相關(guān)指標(biāo)比較

通過指南給予規(guī)范化治療后，觀察組肝功能各指標(biāo)不同治療時(shí)期均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。各時(shí)期兩兩比較，經(jīng)過1個(gè)療程（3個(gè)月）藥物治療，觀察組患者與治療前比較，肝功能各指標(biāo)均明顯下降（P<0.01）。治療2個(gè)療程（6個(gè)月）后，肝功能各指標(biāo)進(jìn)一步下降（P<0.01），且與治療1個(gè)療程比較，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。見表2。

2.3 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較

治療前，與對照組比較，觀察組患者CD3+、CD4+細(xì)胞及CD4+/CD8+值均明顯下降（P<0.01），CD8+淋巴細(xì)胞顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），提示CHB患者免疫細(xì)胞處于抑制狀態(tài)，見表3。

2.4 觀察組患者不同治療時(shí)期T淋巴細(xì)胞亞群比較

通過治療后，觀察組患者T淋巴細(xì)胞亞群在不同治療時(shí)期均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。各時(shí)期兩兩比較，經(jīng)過1個(gè)療程（3個(gè)月）藥物治療，觀察組患者與治療前比較，CD4+細(xì)胞及CD4+/CD8+均明顯升高（P<0.01），CD8+細(xì)胞明顯下降（P<0.05）。治療2個(gè)療程（6個(gè)月）后，與治療前比較，CD3+、CD4+細(xì)胞及CD4+/CD8+均明顯升高（P<0.05），CD8+細(xì)胞明顯下降（P<0.01）;且治療與1個(gè)療程相比T淋巴細(xì)胞亞群各指標(biāo)進(jìn)一步改善，CD4+細(xì)胞及CD4+/CD8+均明顯升高（P<0.01），CD8+細(xì)胞明顯下降（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組補(bǔ)體C3、C4比較

治療前，與對照組比較，觀察組患者補(bǔ)體C3、C4水平均明顯下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01），提示CHB患者補(bǔ)體系統(tǒng)失衡，處于免疫抑制狀態(tài)。見表5。

2.6 觀察組患者不同治療時(shí)期補(bǔ)體C3、C4水平比較

通過治療后，觀察組補(bǔ)體C3、C4水平在不同治療時(shí)期均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。各時(shí)期兩兩比較，經(jīng)過1個(gè)療程（3個(gè)月）藥物治療，觀察組患者與治療前比較，補(bǔ)體C3、C4均明顯升高（P<0.01）。治療2個(gè)療程（6個(gè)月）后，補(bǔ)體C3、C4進(jìn)一步升高（P<0.01），且與治療1個(gè)療程比較，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。見表6。

2.7 CHB患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況

CHB患者入院后給予恩替卡韋分散片治療，所有患者均順利完成2個(gè)療程藥物治療，在研究期間，未出現(xiàn)與該治療方案相關(guān)的不良反應(yīng)。

3討論

HBV感染后，宿主的細(xì)胞免疫應(yīng)答與HBV病毒復(fù)制、清除及感染后的臨床癥狀有關(guān)。T淋巴細(xì)胞亞群能夠維持機(jī)體正常免疫平衡，主要分為CD4+輔助/誘導(dǎo)T細(xì)胞亞群（Th/Ti）及CD8+細(xì)胞毒性/抑制T細(xì)胞亞群（Tc/Ts）。CD4+細(xì)胞在受到HBV刺激后，能協(xié)調(diào)體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答，產(chǎn)生大量效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒作用，而CD8+細(xì)胞則具有體液、細(xì)胞免疫抑制作用[10]。同時(shí)，當(dāng)肝臟受到生理病理性損傷時(shí)，大量抗原抗體復(fù)合物的產(chǎn)生刺激機(jī)體激活補(bǔ)體系統(tǒng)，補(bǔ)體是一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白，其中C3、C4蛋白是補(bǔ)體系統(tǒng)中重要組成蛋白，參與抗病毒相關(guān)的免疫應(yīng)答[11]。近年來針對CHB患者以T淋巴細(xì)胞亞群和補(bǔ)體C3、C4為代表的細(xì)胞免疫功能臨床研究大量開展，逐步發(fā)現(xiàn)CHB的發(fā)生、發(fā)展及治療預(yù)后與其具有密切相關(guān)性[12，13]。

在本研究中，CHB患者肝功能相關(guān)指標(biāo)明顯低于健康人群（P<0.01），HBV 感染造成肝臟的損害。同時(shí)CHB患者其免疫機(jī)能異常紊亂，CD4+細(xì)胞明顯下降（P<0.01），CD8+細(xì)胞顯著升高（P<0.01），補(bǔ)體C3、C4水平亦明顯低于健康人群。與強(qiáng)占榮等[14]及梁志軍等[15]相近，提示HBV入侵機(jī)體后，迅速地復(fù)制及增殖，在肝細(xì)胞表面表達(dá)特異性抗原，引起機(jī)體產(chǎn)生特異性的細(xì)胞及體液免疫應(yīng)答。而當(dāng)CD4+細(xì)胞數(shù)量下降，機(jī)體產(chǎn)生的抗體無法完全清除體內(nèi)過多的HBV時(shí)，導(dǎo)致感染的持續(xù)進(jìn)行，進(jìn)而造成肝細(xì)胞的壞死及肝組織炎癥改變。同時(shí)，血清補(bǔ)體大部分在肝臟內(nèi)合成，肝臟表明同時(shí)表達(dá)多種補(bǔ)體受體。當(dāng)肝臟發(fā)生炎癥損傷時(shí)，其合成會(huì)減少，特別是與免疫應(yīng)答相關(guān)的C3、C4。此外，HBV感染導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)代謝途徑和經(jīng)典途徑被異常激活，促進(jìn)補(bǔ)體過度消耗，補(bǔ)體含量下降。HBV-DNA與血清補(bǔ)體C3、C4水平密切相關(guān)，患者病情越嚴(yán)重，補(bǔ)體C3、C4水平越低。有研究結(jié)果表明，當(dāng)C3水平緩慢下降，應(yīng)考慮慢性肝炎可能，而當(dāng)C3水平迅速下降時(shí)應(yīng)考慮肝硬化[16]。

乙肝慢性化及肝細(xì)胞病理損傷被認(rèn)為是患者免疫功能紊亂而引起的臨床癥狀。抗病毒治療只能抑制病毒而不能清除HBV感染，只有將抗病毒治療與免疫調(diào)節(jié)治療相結(jié)合，提升機(jī)體的免疫應(yīng)答能力，才能更好地抑制、清除病毒[17]。在本研究中，CHB患者經(jīng)過1、2個(gè)療程抗病毒治療周期后，T淋巴細(xì)胞亞群均得到改善。特別是治療2個(gè)療程后，CD3+、CD4+細(xì)胞及CD4+/CD8+均明顯升高（P<0.05），CD8+細(xì)胞明顯下降（P<0.01）。在Feng X等[18]及張小玉等[19]研究中亦有類似結(jié)果報(bào)道，經(jīng)過規(guī)范化的抗病毒方案治療后，可以提高CHB患者T淋巴細(xì)胞亞群絕對數(shù)，可以部分恢復(fù)患者免疫功能，而隨著用藥療程的增加，患者細(xì)胞免疫功能得到增強(qiáng)，CD4+細(xì)胞數(shù)量增多使肝細(xì)胞表面抗原增多，表達(dá)增強(qiáng)。而CD8+數(shù)量減少導(dǎo)致免疫抑制因子減少，亦進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，有利于HBV病毒的清除。

補(bǔ)體系統(tǒng)參與免疫調(diào)節(jié)，清除體內(nèi)免疫復(fù)合物、輔助機(jī)體防御異源物，也可介導(dǎo)免疫病理的損傷性反應(yīng)。在本研究中，隨著患者抗病毒治療療程進(jìn)行，補(bǔ)體C3、C4水平增多，免疫經(jīng)典途徑逐漸激活，體液免疫增強(qiáng)，中和靶細(xì)胞上的病毒持續(xù)感染。這與蔡青春等[20]結(jié)果相似，其報(bào)道老年代償期異常肝硬化患者補(bǔ)體防御能力下降，病情越嚴(yán)重，補(bǔ)體C3和C4水平越低。在給予恩替卡韋抗病毒治療后，患者肝臟情況得到改善，補(bǔ)體C3、C4水平得到提高，且免疫應(yīng)答與補(bǔ)體恢復(fù)水平呈正相關(guān)。

綜上所述，CHB患者肝功能的各項(xiàng)指標(biāo)、T淋巴細(xì)胞亞群及補(bǔ)體C3、C4水平低于健康患者，肝細(xì)胞受到損傷，細(xì)胞免疫及體液免疫均處于抑制狀態(tài)。而經(jīng)過相應(yīng)規(guī)范化抗病毒藥物治療后，其肝功能得到恢復(fù)，T淋巴細(xì)胞亞群及補(bǔ)體C3、C4水平得到改善，且隨著治療療程的進(jìn)展，患者肝細(xì)胞修復(fù)程度、機(jī)體免疫狀態(tài)得到進(jìn)一步的改善，病毒持續(xù)被清除，患者病情得到控制。T淋巴細(xì)胞亞群及補(bǔ)體C3、C4水平可輔助作為CHB患者治療預(yù)后評估，為治療方案選擇及療效預(yù)測提供依據(jù)。

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（收稿日期：2018-12-22）