LMR值對R-CHOP方案初治濾泡性淋巴瘤患者的效果及預后的影響

許能文　李琳潔　劉衛娥　陳延杰　朱夢萍　劉敏　周燕

[摘要] 目的 探討LMR值對R-CHOP方案初治濾泡性淋巴瘤患者的效果及預后的影響。 方法 選擇2013年1月～2016年1月在我院診斷治療的初始濾泡淋巴瘤患者88例為研究對象，所有患者均采用R-CHOP方案化療。比較低危、中危、高危患者的臨床療效及預后;比較LMR≥4.7與<4.7患者臨床療效及預后。 結果 低?；颊呖傆行首罡?，其次為中危組，高危組最低，差異有統計學意義（P<0.05）。LMR≥4.7患者臨床療效顯著高于<4.7組，差異有統計學意義（P<0.05）。低危患者平均生存期最長，其次為中危，兩組均顯著高于高?；颊?，差異有統計學意義（P<0.05）;低危組3年無進展生存率顯著高于高危組，第2年生存率與第3年生存率顯著高于高危組，差異有統計學意義（P<0.05）。LMR≥4.7患者平均生存率顯著較<4.7的患者，3年無進展生存率顯著高于<4.7的患者，第2年生存率與第3年生存率均顯著高于<4.7的患者，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 LMR≥4.7初治濾泡性淋巴瘤患者采用R-CHOP方案化療效果更好，3年無進展生存率更高。

[關鍵詞] R-CHOP化療方案;初治濾泡性淋巴瘤;LMR值;預后

[中圖分類號] R733.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）12-0038-04

Effect of LMR value on the effect and prognosis of patients with newly diagnosed follicular lymphoma initially treated by R-CHOP regimen

XU Nengwen? ?LI Linjie? ?LIU Wei'e? ?CHEN Yanjie? ?ZHU Mengping? ?LIU Min? ?ZHOU Yan

Department of Hematology， Lishui Central Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of LMR on the efficacy and prognosis of patients with newly diagnosed follicular lymphoma initially treated by R-CHOP regimen. Methods 88 patients with initial follicular lymphoma diagnosed and treated in our hospital from January 2013 to January 2016 were selected as subjects. All patients were treated with R-CHOP chemotherapy. The clinical efficacy and prognosis of low-risk， intermediate-risk， high-risk patients were compared. The clinical efficacy and prognosis of patients with LMR≥4.7 and <4.7 were compared. Results The low-risk patients had the highest total efficiency， followed by the intermediate-risk group， and the high-risk group was the lowest， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The clinical efficacy of patients with LMR≥4.7 group was significantly higher than that of the LMR <4.7 group， and the difference was statistically significant（P<0.05）.The average survival time of the low-risk patients was the longest， followed by the intermediate risk， both significantly higher than that of the high-risk group. The difference was significant（P<0.05）. The three-year progression-free survival rate in the low-risk group was significantly higher than that in the high-risk group. The 2-year survival rate and the 3rd year survival rate in the low- risk group were significantly higher than those of the high-risk group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The average survival rate of patients with LMR ≥4.7 was significantly higher than that of patients with <4.7，and the three-year progression-free survival rate of patients with LMR ≥4.7 was significantly higher than that of patients with <4.7. The second-year survival rate and the third-year survival rate of patients with LMR ≥4.7 were significantly higher than those with<4.7， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Patients with newly diagnosed follicular lymphoma with LMR ≥ 4.7 have better R-CHOP regimen and a higher 3-year progression-free survival rate.

[Key words] R-CHOP chemotherapy regimen; Initial treatment of follicular lymphoma; LMR value; Prognosis

濾泡性淋巴瘤在全世界占非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma，NHL）的22%。濾泡性淋巴瘤最常見的表現是無痛性淋巴結腫大，典型表現為多部位淋巴組織侵犯，有時可觸及滑車上淋巴結腫大。血液病理學專家評估一個合適的活檢足以作出濾泡性淋巴瘤的診斷。濾泡性淋巴瘤是對化療和放療最有效的惡性腫瘤之一[1]。外周血淋巴細胞（absolute lymphocyte count，ALC）/單核細胞（absolute monocyte count，AMC）即淋巴細胞單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）可以反映機體免疫狀態，在一定程度上可以用于判斷患者預后[2]。有研究顯示，LMR是霍奇金淋巴瘤患者預后不良的獨立影響因素[3]。R-CHOP化療方案是當今被證實為最有效的治療淋巴瘤的方案之一，是臨床常用的化療方案[4]。本文旨在分析R-CHOP化療方案對初治濾泡性淋巴瘤患者LMR值的影響以及治療后患者預后情況，以期為臨床提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2016年1月在我院診斷治療的初始濾泡淋巴瘤患者88例為研究對象。納入標準：經病理活檢確診為濾泡性淋巴瘤，CD20陽性，采用R-CHOP化療方案，臨床資料完整。排除標準：其他類型淋巴瘤，非初治，其他方式治療，預計生存期<3個月，對治療方案嚴重不耐受，未進行規范化治療者。本研究經過醫院醫學倫理委員會同意。88例患者中，男49例，女39例，年齡21～68歲，平均（46.8±13.3）歲;其中53例患者年齡≤60周歲;病理分級：1級28例，2級32例，3級28例;治療前22例患者Hb<120 g/L，25例患者LDH>245 U/L;28例患者受累淋巴結區域超過4個;24例LMR≥4.7;Ann Arbor臨床分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期25例，Ⅲ期41例，Ⅳ期13例;國際預后指數：低危38例，中危28例，高危22例。

1.2 治療方法

所有患者均采用R-CHOP方案化療，每4周1次，根據情況，化療次數1～5次，中位療程數3次。化療方案：利妥昔單抗（瑞士豪邁夫-羅氏公司，批準文號S20120004）375 mg/m2，使用前采用吲哚美辛栓（湖北東信藥業有限公司，國藥準字H42021462）50 mg納肛，異丙嗪（上海禾豐制藥有限公司，國藥準字H31021490）25 mg肌肉注射，地塞米松（廣西萬德藥業股份有限公司，國藥準字H20113234）5 mg靜脈推注，預防過敏，應用全程行心電監護。環磷酰胺（山西普德藥業有限公司，國藥準字H14023686）750 mg/m2，阿霉素（意法瑪西亞，批準文號H20130186）50 mg/m2，長春新堿[費森尤斯卡比（武漢）醫藥有限公司，國藥準字H2004 5032）]1.4 mg/m2，潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33020824）50 mg，第1～5天，每天2次。

1.3 評價方法

療程結束后，行PET/CT掃描進行效果評估，根據情況分為完全緩解（CR，腫瘤病變完全消失，并維持1個月以上）、部分緩解（PR，腫瘤病灶的最大直徑及其最大的垂直橫徑的乘積縮小50%以上，并持續1個月以上，其他病灶無增大，無新病灶出現）、疾病穩定（SD，腫瘤病灶的兩徑乘積縮小不足50%，或增大不超過25%，持續1個月以上，無新病灶出現）、疾病進展（PD，腫瘤病灶的兩徑乘積增大25%以上或出現新病灶），完全緩解+部分緩解為總有效。隨訪3年，記錄第1年、第2年以及第3年生存率，統計無進展生存率及總生存之間。無進展生存率為確診至復發、疾病進展或死亡時間?？偵鏁r間為確診至末次隨訪或者死亡時間。比較不同國際預后指數（低危、中危、高危）患者的臨床療效及預后;比較LMR≥4.7與<4.7患者臨床療效及預后。

1.4 統計學方法

采用SPSS15.0統計學軟件對數據進行分析，計數資料采用χ2檢驗，校正χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同國際預后指數患者臨床療效比較

低危患者總有效率最高，其次為中危組，高危組最低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 不同ALC/AMC水平患者臨床療效分析

ALC/AMC≥4.7患者臨床療效顯著高于<4.7組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 不同國際預后指數患者預后指標比較

低危患者平均生存期最長，其次為中危，兩組均顯著高于高危患者，差異有統計學意義（P<0.05）;低危組3年無進展生存率顯著高于高危組，第2年生存率與第3年生存率顯著高于高危組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。不同國際預后指數患者隨訪3年生存率曲線見圖1。

2.4 不同ALC/AMC水平患者預后指標比較

ALC/AMC≥4.7患者平均生存率顯著較<4.7的患者，3年無進展生存率顯著高于<4.7的患者，第2年生存率與第3年生存率均顯著高于<4.7的患者，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。隨訪3年兩組生存率曲線見圖2。

3 討論

濾泡性淋巴瘤是濾泡中心細胞淋巴瘤，多為中心細胞、中心母細胞混合。腫瘤細胞儀中心細胞為主，而中心母細胞較少，生長類型至少部分為濾泡性，但可見彌漫性區域生長。濾泡性淋巴瘤發病率在NHL中僅次于DLBCL，好發于成人，男女比例基本相同，病變廣泛，主要侵犯骨髓，其他結外器官受侵少見，病程進展緩慢，預后好。晚期濾泡性淋巴瘤不能治愈。早期的濾泡性淋巴瘤可治愈。早期濾泡性淋巴瘤治療后10年無進展生存率在42%～76%，大部分約為50%，10年總生存率大約為42%～82%。本次研究納入的患者隨訪3年，無進展生存率為72.7%（64/88），預后指數為低危的患者無進展生存率要顯著高于高危的患者，這提示預后指數對評價濾泡性淋巴瘤R-CHOP化療方案治療的患者預后具有顯著的預測效果。國際預后指數是從進展性NHL發展未來的，在所有各種臨床類型的淋巴瘤均使用，現在臨床上作為治療反應、復發、生存情況的一個預后評估因子[5，6]。在本次研究中，國際預后治愈高危的患者臨床有效率也顯著低于低危的患者，提示淋巴瘤國際預后指數對預判濾泡性淋巴瘤R-CHOP化療方案治療的臨床療效也具有臨床意義。

R-CHOP方案是目前治療淋巴瘤最有效的方案之一[7]。CHOP化療方案是治療非霍奇金淋巴瘤常用的化療方案，對高度惡性的淋巴瘤采用CHOP為主的化療方案，完全緩解率在51%～54%，長期無病生存率為49%[8]。CHOP治療大細胞淋巴瘤一般給予6個療程，完全緩解后至少加2個療程，化療中ADM、CTX的劑量強度是重要的預后因素，而是否獲得完全緩解與長期生存密切相關[9]。其中R為利妥昔單抗，主要用于CD20+的B細胞淋巴瘤，具有較好的耐受性與安全性。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結合[11，12]。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細胞的表面，而造血干細胞、前前B細胞、正常漿細胞或其他正常組織不表達CD20。95%以上的B細胞性非霍奇金淋巴瘤瘤細胞表達CD20?？乖贵w結合后，CD20不會發生內在化，或從細胞膜上脫落進入周圍的環境。CD20不以游離抗原的形式在血漿中循環，因此不可能與抗體競爭性結合。利妥昔單抗與B細胞上的CD20抗原結合后，啟動介導B細胞溶解的免疫反應。B細胞溶解的可能機制包括：補體依賴的細胞毒作用（CDC），抗體依賴細胞的細胞毒作用（ADCC）[13，14]。R-CHOP化療方案成為治療CD20+的B細胞性非霍奇金淋巴瘤的一線治療標準，能夠顯著提高疾病緩解率、無疾病進展生存期以及總生存期[15]。

研究顯示，在淋巴瘤患者中機體獲得性免疫異常及腫瘤微環境與預后密切相關，淋巴細胞正常發揮功能時能夠有效識別惡性腫瘤細胞，并進行免疫清除[16，17]。單核細胞能抑制宿主抗腫瘤T細胞的免疫功能，促進腫瘤血管的生成，有利于腫瘤細胞逃離免疫細胞清除作用，促進腫瘤細胞增殖、侵犯及轉移，疾病進展。淋巴細胞絕對值是機體免疫功能代表，單核細胞與T細胞分化成熟障礙相關[18]。有研究顯示，HL的預后與患者外周血淋巴細胞絕對值相關，ALC越低，單核細胞絕對值越高，LMR越低，均是HL預后不良的高危因素[19]。單核細胞能夠抑制T淋巴細胞增殖、分化成熟是其促進疾病進展的獨立危險因素[20]。臨床上將LMR作為反映機體細胞免疫功能是否正常的抑制指標。AMC絕對值增加或ALC絕對值升高均提示細胞免疫異常。研究顯示，ALC低或者AMC高的患者總的生存時間下降，治療反應率相對較低。在本次研究中也有相似的結果，LMR高的患者生存時間長，3年無進展生存率更高，3年總的生存率也更高，治療有效率更好。

綜上所述，R-CHOP化療方案是治療初治濾泡性淋巴瘤的有效方案，而患者淋巴瘤預后指數與患者的臨床療效、預后均有關系，LMR對患者的臨床療效及預后也密切相關，可以作為判斷治療反應情況及預后的指標。

[參考文獻]

[1] 趙東陸，馬軍.濾泡性淋巴瘤研究進展[J].白血病·淋巴瘤，2018，27（1）：16-19.

[2] ?？》f，朱華淵，王莉，等.淋巴細胞/單核細胞比值在血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤患者中的預后價值[J].中華血液學雜志，2018，39（4）：265-270.

[3] 蔡春穎，孫麗霞，呂鴻雁.初診時非霍奇金淋巴瘤患者外周血淋巴細胞與單核細胞比值在預后評估中的作用[J].臨床薈萃，2016，31（7）：736-740.

[4] Xu-Monette ZY，Wu L，Visco C，et al. Mutational profile and prognostic significance of TP53 in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP：Report from an international DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study[J]. Blood，2012，120（19）：3986-3996.

[5] 許彭鵬，錢櫻，陳秋生，等.濾泡性淋巴瘤國際預后指數2在利妥昔單克隆抗體維持治療濾泡性淋巴瘤患者中的預后意義[J].中國實驗血液學雜志，2017，25（2）：426-430.

[6] 許彭鵬，余棟，錢櫻，等.兩種濾泡性淋巴瘤國際預后指數對利妥昔單抗聯合化療治療濾泡性淋巴瘤的預后意義[J].白血病·淋巴瘤，2013，22（12）：720-723.

[7] 崔瑤，時沛.R-CHOP化療方案治療的初治濾泡性淋巴瘤患者ALC/AMC值及其對預后的影響研究[J].中國實驗血液學雜志，2018，26（1）：177-181.

[8] 張燕萍，周曉慧，張麗，等.利妥昔單抗聯合改良CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤的臨床療效及安全性評價[J].中國臨床藥理學雜志，2015，31（12）：1109-1111.

[9] 王瓅玨，劉玉蘭.藥學監護利妥昔單抗聯合治療淋巴瘤的標準方案治療非霍奇金淋巴瘤患者1例[J].中國臨床藥理學雜志，2014，30（3）：222-224.

[10] 李莉，高貝貝，孫健，等.老年非霍奇金淋巴瘤R-CHOP14治療方案療效評價[J].中國公共衛生，2013，29（9）：1358-1360.

[11] 王谷云，姚紅霞，林麗娥.R-CHOP方案治療侵襲性B細胞淋巴瘤15例[J].中國老年學雜志，2013，33（2）：413-414.

[12] 段戰鋒.利妥昔單抗聯合化療治療非霍奇金淋巴瘤的臨床效果[J].醫藥論壇雜志，2018，39（5）：136-138.

[13] 胡蓉華，孫婉玲，趙弘，等.利妥昔單抗聯合調整劑量EPOCH方案治療胃腸道彌漫大B細胞淋巴瘤[J].南方醫科大學學報，2016，36（9）：1291-1294.

[14] 曾愛屏，于起濤，周韶璋，等.美羅華聯合CHOP方案治療彌漫性大B細胞淋巴瘤的療效觀察[J].中國癌癥防治雜志，2013，5（2）：151-154.

[15] 王倩，朱玉芬，賈榮飛，等.B細胞非霍奇金淋巴瘤患者應用R-CHOP方案化療后發生間質性肺炎的危險因素和臨床特征[J].中國癌癥雜志，2014，24（12）：936-943.

[16] 陳麗娜.外周血淋巴細胞、單核細胞絕對值及淋巴細胞/單核細胞比值與彌漫大B細胞淋巴瘤患者預后相關性研究[D].南昌：南昌大學：2017：15-18.

[17] 李涵，李倩，曹增，等.外周血淋巴細胞和單核細胞計數及其比值對初治多發性骨髓瘤患者預后的預測價值[J].腫瘤，2017，37（8）：865-872.

[18] Federico M，Rudiger T，Bellei M，et al. Clinicopathologic characteristics of angioimmunoblastic T- cell lymphoma：Analysis of the international peripheral T-cell lymphoma project[J]. J Clin Oncol，2013，31（2）：240-246.

[19] Ho CL，Lu CS，Chen JH，et al. Neutrophil/lymphocyte ratio， lymphocyte/monocyte ratio，and absolute lymphocyte count/ absolute monocyte count prognostic score in diffuse large B- Cell lymphoma useful prognostic tools in the rituximab era[J]. Medicine （Baltimore），2016，94（24）：e993.

[20] Tokunaga T，Shimada K，Yamamoto K，et al. Retrospec tive analysis of prognostic factors for angioimmunoblastic T-cell lymphoma：A multicenter cooperative study in Japan[J].Blood，2012，119（12）：2837-2843.

（收稿日期：2019-01-19）