免疫調節劑胸腺五肽在嬰幼兒麻疹中的調節作用

李三妮，張古英

(河北省兒童醫院藥劑科，河北 石家莊 050031)

麻疹是由麻疹病毒引起的急性呼吸道傳染病，傳染性極強，多見于嬰幼兒，易并發肺炎而危及患兒生命。麻疹疫苗在我國普種后，其發病率下降了95%，嚴重并發癥亦隨之減少。近年來，麻疹流行的疫情發生了一定的變化，隨著人口流動的增加，麻疹發病又有增加趨勢。我院是一所三級甲等兒童專科醫院，近幾年收治的麻疹患兒有所上升，且以3歲以下的嬰幼兒為主。麻疹并發肺炎是麻疹患者常見的嚴重并發癥[1]，并為麻疹主要死亡因素[2]。麻疹病毒可直接感染T細胞、B細胞和單核細胞，抑制細胞毒性T淋巴細胞(CTL)和自然殺傷細胞(NK)活性，降低淋巴細胞增殖反應和抗體合成能力，導致患者免疫功能下降[3]。因此，治療過程中應以提高患兒機體免疫力、抑制病毒繁殖以及抗炎為主。已有研究報道[4-5]應用調節免疫力的藥物對于疾病的恢復及治愈有很好的輔助作用。胸腺五肽為免疫調節藥物，對人體免疫力具有雙向調節的作用，其在影響嬰幼兒免疫力、反復上呼吸道感染方面的應用已有報道[6-7]，但對于調節麻疹患兒免疫力的臨床應用報道極少見。本文對胸腺五肽在麻疹疾病的應用進行研究如下。

1 資料與方法

1.1 資料 入選病例：2014年1月～2017年12月入住我院感染消化病區的確診為麻疹感染患兒，共98例，患兒臨床診斷符合《中華人民共和國傳染病防治法》和《中華人民共和國傳染病防治法實施辦法》標準。所有患兒均為首次發病，起病1～3 d就診，且無合并嚴重基礎疾病。剔除自動放棄治療、數據不完整病例。入選病例的治療方案充分告知患兒監護人，并簽訂“知情同意書”，符合醫學倫理學規定。按照入院順序，分入不同的試驗組。合格病例中，男53例，女45例，年齡在2月～3歲5月之間，發病年齡≤1歲者80例，1～3歲者15例，≥3歲者3例。平均年齡為(10.1±7.1)月。實驗設對照組1組(20例)；試驗組4組，試驗組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ病例數分別為20、20、20、18例。兩患兒性別、年齡、病情嚴重程度等比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方案 對照組：患兒在入院確診后進行常規的抗病毒治療(抗病毒藥物為注射用重組人干擾素α-1b，粉針劑，北京三元基因工程有限公司生產，商品名：運德素，批準文號：國藥準字S19990033，規格：10 μg/支，10 μg·d-1，霧化給藥，療程5～10 d)，抗感染治療及一般對癥治療。試驗組：在對照組治療基礎上加用胸腺五肽注射液(北京世橋生物制藥有限公司生產，規格：1 mL：1 mg/支，批準文號：國藥準字H20061225)1 mg+50 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈慢速單獨滴注，qd，療程7～10 d[6]。

1.3 觀察指標

1.3.1 細胞免疫力檢查 對照組入院后、試驗組在注射胸腺五肽后12 h(試驗組Ⅰ)、24 h(試驗組Ⅱ)、48 h(試驗組Ⅲ)、72 h(試驗組Ⅳ)抽取患兒肘靜脈血1～2 mL，EDTA作為抗凝劑抗凝。采用美國BD公司的FACS Calibur 流式細胞儀檢測，并用Simulset軟件自動分析得出結果，分別得出總T細胞(CD3+)、輔助性T細胞(CD4+)、抑制性T細胞(CD8+)、雙陽性T細胞，雙陰性T細胞的百分數，以及CD4+/CD8+細胞的比值，總B細胞(CD19+)計數，自然殺傷細胞(NK細胞)計數，分析細胞免疫的改變。

本試驗室淋巴細胞亞群的正常值范圍為CD3+：60%～82%，CD4+：35%～58%，CD8+：20%～35%，CD4+/CD8+：0.7～2.5，雙陽性T細胞0～2.0%，雙陰性T細胞0～6.7%，CD19+：5%～18%，NK：4%～18%。

1.3.2 臨床療效觀察 比較對照組、試驗組的CD3+、CD4+、CD8+、CD19+及NK細胞異常率的差異；觀察試驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組與對照組之間的皮疹消退時間、體溫異常時間、并發癥數目及住院天數之間的差異。

2 結果

2.1 總T細胞計數、輔助性T細胞計數、雙陰性T細胞試驗組與對照組相比有增高趨勢，CD4+/CD8+比值、總B細胞、自然殺傷細胞、雙陽性T細胞有下降的趨勢，但試驗組與對照組之間數據比較差異均無統計學意義，P>0.05。具體結果見表1。

2.2 試驗組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD19+及NK細胞等各項細胞計數或比值超出正常值范圍的比率有降低的趨勢，具體數值見表2。

2.3 臨床療效 與對照組相比，試驗組在并發癥數目及平均住院天數上均有低于對照組的組別，且差異顯著，P<0.05；在皮疹消退天數上試驗組均低于對照組，但差異不顯著，P>0.05。在退熱時間上組間差異較大，具體數值見表3。

表1 試驗組與對照組的CD3+、CD4+、CD8+、CD19+及自然殺傷細胞的比較

表2 各組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD19+及NK細胞等的異常率

4 討論

CD3+細胞是鑒定T 細胞的重要標記，反映了全部T 淋巴細胞的活化比例[9-11]。CD4+、CD8+是區分成熟T 細胞亞群的主要表面標志。CD4+/CD8+是1對相互制約的細胞，機體中各種免疫細胞之間相互協作、相互制約，既可以清除機體異物抗原，還可以保護機體組織不受損傷。正常情況下，T 淋巴細胞及其亞群數目在周圍組織中相對穩定[12]，CD4+/CD8+的比值是反映機體免疫狀況的主要指標，用以監測機體的細胞免疫功能，其值改變說明機體免疫功能發生了紊亂。儲矗等[13-15]研究發現，在甲型H1N1、手足口病、乙型流感病毒等病毒感染時，CD3+、CD4+、CD8+細胞明顯受抑。本實驗在對照組實驗數據中也有明顯的降低比例，本研究在對照組中總T細胞數有40%超出正常值，CD4+異常率為60%，CD8+異常率為70%，CD4+/CD8+比值異常率為35%。總B細胞異常率為70%，自然殺傷細胞異常率為25%，且總T細胞、CD4+平均數值低于正常值范圍下限。說明在麻疹病毒感染時，患兒的免疫功能受到抑制。本研究試驗組患兒CD3+、CD4+、CD8+細胞計數較正常對照組均明顯上升，并在正常值范圍之內，但CD4+/CD8+比例呈相應的下降趨勢，提示應用胸腺五肽后機體的免疫功能有所增強。

表3 兩組臨床療效比較

注：與對照組比較，☆P>0.05，*P<0.05，**P<0.01

在淋巴細胞的分化增殖異常時，CD4、CD8雙陽性或雙陰性細胞的數量和百分比會有相應的升高和降低。本試驗結果也證明了這一點，雙陰性T細胞略微升高，雙陽性T細胞呈降低的趨勢，但差異不大。

總B淋巴細胞作為人體的主要體液免疫細胞[16]，丁瑩等[15]的研究結果顯示，患兒外周血總B淋巴細胞百分比明顯高于對照組，這說明乙型流感病毒感染后患兒B淋巴細胞處于激活狀態，體液免疫在乙型流感病毒感染的病程中起到關鍵作用，B淋巴細胞產生的抗體能對乙型流感病毒進行反應加以殺滅。本試驗結果也顯示對照組及試驗組總B淋巴細胞計數均高于正常范圍，試驗組Ⅱ、Ⅲ與對照組相比有顯著的減少，但仍高于正常值范圍。總B淋巴細胞數量的顯著升高，說明B 淋巴細胞活化增殖增多，體液免疫反應增強。

治療后，麻疹患兒的CD3+、CD4+水平在數值上表現出顯著的升高，但其他數據變化不顯著，同時在用藥后對于促進機體的異常指標趨于正常值范圍有很明顯的作用，在總B細胞及NK細胞也有比較明顯的表現。胸腺五肽對于機體的免疫調節目前大多數研究側重在長時間比如10 d、20 d，甚至是數月的研究，對于短時間內對總T淋巴細胞的影響研究較少。本研究表明，在72 h內胸腺五肽對于總淋巴細胞總數量及亞群有影響，但總體顯著性不明顯；對于總B細胞及NK細胞數量影響不顯著，但隨著時間的推移，對于促進異常指標的恢復有很好的作用，表明胸腺五肽對于麻疹患兒的免疫功能仍有良好的調節功能，但在短時間內作用仍有限，臨床上不宜短時間內隨意停藥。應用胸腺五肽組在整個實驗期間患兒沒有出現明顯的不良反應，患兒對胸腺五肽的耐受性較好。對減少患兒的并發癥數目、縮短住院天數有很好的積極作用。但本研究也存在一定的缺陷，此次采用的是單中心研究，收集的樣本量較小，結果可能會存在一定的偏差，有待于今后開展更大規模的、多中心的隨機對照試驗進行研究，以期獲得更加全面、更科學的證據，合理指導麻疹病毒感染患兒的藥物治療。