氟康唑氯化鈉注射液中可見異物分析及控制

寇敏，宿臻，朱玉彥，于輝

(1.山東齊都藥業(yè)有限公司,山東 淄博 255400；2.山東藥品食品職業(yè)學(xué)院，山東 淄博 255020)

氟康唑是一種三唑類抗真菌藥，由于不良反應(yīng)少、治療效果好而廣泛應(yīng)用于臨床[1]，主要用于念珠菌病、隱球菌病、隱球菌病等疾病的治療。目前，隨著人們對用藥安全理念的提高及國家藥監(jiān)部門抽檢力度的加大，可見異物的控制已成為當(dāng)務(wù)之急，而氟康唑由于微溶于水更易產(chǎn)生白點(diǎn)或白塊存在于注射液中，對患者具有較大的用藥隱患，因此我們通過對氟康唑氯化鈉注射液的生產(chǎn)工藝及 “人、機(jī)、料、法、環(huán)”多過程進(jìn)行可見異物控制，取得良好的效果。

1 異物產(chǎn)生原因分析

《中國藥典》2015年版通則0904中明確規(guī)定，供試品中不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度超過2 mm的纖維、最大粒徑超過2 mm的塊狀物以及靜置一定時(shí)間后輕輕旋轉(zhuǎn)時(shí)肉眼可見的煙霧狀微粒沉積物、無法計(jì)數(shù)的微粒群或搖不散的沉淀，以及在規(guī)定時(shí)間內(nèi)較難計(jì)數(shù)的蛋白質(zhì)絮狀物等明顯可見異物。目前氟康唑氯化鈉注射液中的可見異物主要為白塊、白點(diǎn)、玻璃碎屑、毛發(fā)、昆蟲、纖維、黑點(diǎn)、設(shè)備零件等。其中，白塊是指有棱角、不閃光、下沉快的白色小塊；白點(diǎn)是指無棱角、不閃光、飄蕩在藥液中的白色小點(diǎn)；玻璃碎屑是指閃光、有棱角、下沉快的玻璃碎屑[1]；昆蟲指體積較小的飛蟲或爬蟲等生物；纖維指細(xì)長的條狀或有彎曲的絲狀漂浮物；黑點(diǎn)指黑色的、在白板對照下能明顯辨認(rèn)的小點(diǎn)；設(shè)備零件指屬于生產(chǎn)設(shè)備的零部件如螺絲、墊片等。

基于風(fēng)險(xiǎn)管理的原則與思路，我們總結(jié)了氟康唑氯化鈉注射液中可見異物可能出現(xiàn)的原因及控制措施，現(xiàn)通過“魚骨圖”的方式對可見異物產(chǎn)生的原因進(jìn)行分析。

2 可見異物控制措施

通過圖1魚骨圖分析，可以發(fā)現(xiàn)影響可見異物的因素較多，針對上述因素，我們逐一進(jìn)行分析并制定控制措施，具體方法見表1。

圖1 可見異物分析魚骨圖

項(xiàng)目影響因素控制措施物料原輔料氟康唑原料由于微溶于水,為避免不溶性顆粒的出現(xiàn),加入配制罐前應(yīng)采用適量注射用水緩慢溶解,取上清液加入配制罐中,直至完全溶解。為保證氟康唑的溶解度及穩(wěn)定性,選擇合適的pH值便尤為重要,過高或過低的pH值都會造成人體不適,根據(jù)中國藥典對成品的規(guī)定,中間產(chǎn)品的pH值宜在4.0～6.0?；钚蕴繉Ψ颠虻奈阶饔幂^為明顯,且受活性炭用量、溫度因素的影響,故而配制時(shí)氟康唑在稀配崗位加入,而活性炭與氯化鈉在濃配崗位加入。內(nèi)包材清洗內(nèi)包裝材料如玻璃瓶、膠塞等與藥液直接接觸,其清潔度非常重要,而內(nèi)包材大多由其他供應(yīng)商供貨,非廠家自產(chǎn),經(jīng)過貯存、運(yùn)輸?shù)榷啻瘟鬓D(zhuǎn),由其帶入可見異物的風(fēng)險(xiǎn)較大,故而內(nèi)包材的清洗尤為重要。清洗過程中應(yīng)注意沖洗水的壓力、清洗水的指標(biāo)、沖洗水口與玻璃瓶的沖齊度、超聲頻率、沖洗時(shí)間等重要參數(shù),確保清洗徹底。人員操作規(guī)范潔凈區(qū)工作人員應(yīng)特別注意操作的規(guī)范性,如動作幅度過大可能會造成纖維異物脫落;在A級層流下裸手接觸內(nèi)包材可能帶入毛發(fā)異物;生產(chǎn)過程中打開罐蓋等都可能造成異物進(jìn)入藥液。因此,潔凈區(qū)內(nèi)人員應(yīng)特別注意操作的規(guī)范性,養(yǎng)成良好的動作習(xí)慣并有高度的風(fēng)險(xiǎn)意識,減小由人員帶入異物的風(fēng)險(xiǎn)。衛(wèi)生生產(chǎn)操作人員應(yīng)養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣,勤洗澡、勤理發(fā)、不化妝,避免人體脫落物進(jìn)入藥液中。工作服穿戴工作服脫落纖維和顆粒[2],因此應(yīng)選擇表面光滑的工作服,注意工作服的樣式,避免脫落纖維等異物,并能有效防止人體脫落物進(jìn)入環(huán)境后污染藥液。灌封崗位人員應(yīng)佩戴眼罩、無菌手套等方可與內(nèi)包材接觸,避免毛發(fā)脫落。潔凈區(qū)人員應(yīng)領(lǐng)口系緊,內(nèi)襯帽遮蓋全部毛發(fā),避免毛發(fā)等可見異物帶入。設(shè)備配制罐建立合理的清潔周期,生產(chǎn)前及結(jié)束后應(yīng)定期清潔,并對清潔效果進(jìn)行確認(rèn),避免配制罐因長期處于酸性或堿性條件下而分解出金屬離子或塊狀物。配制系統(tǒng)應(yīng)制定合理的運(yùn)行參數(shù),如過濾器材的壓力值,壓力過高容易導(dǎo)致將異物、過濾器材的脫落物強(qiáng)行過濾至灌裝藥液中,因此應(yīng)建立合適的運(yùn)行參數(shù),定時(shí)檢查,異常情況時(shí)及時(shí)對產(chǎn)品進(jìn)行評估處理。灌封機(jī)合理制定灌裝機(jī)運(yùn)行速度等設(shè)備參數(shù),若設(shè)定運(yùn)行速度過快,造成設(shè)備銜接不到位,碎瓶產(chǎn)生的玻璃碎屑可能進(jìn)入藥液,故而應(yīng)合理制定運(yùn)行速度等設(shè)備參數(shù)。應(yīng)建立設(shè)備點(diǎn)檢制度,每天定期檢查設(shè)備零部件的完整性,避免設(shè)備零件如螺絲、墊片等長時(shí)間震顫松動進(jìn)入藥液中。容器具與藥品、內(nèi)包材直接接觸的設(shè)備、容器具應(yīng)確保潔凈,用前要徹底清洗和消毒[3],盡量使用不銹鋼容器具,避免使用硅膠材質(zhì),防止脫落物產(chǎn)生。環(huán)境環(huán)境控制廠房選址應(yīng)盡量選在大氣含塵、含菌濃度低,無有害氣體,自然環(huán)境好的區(qū)域。要遠(yuǎn)離鐵路、交通要道、散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、貯倉、堆場等嚴(yán)重空氣污染、水質(zhì)污染以及震動或噪聲干擾較大的區(qū)域[4]?？照{(diào)運(yùn)行過程中的壓差應(yīng)嚴(yán)格控制,新風(fēng)濾網(wǎng)定期清潔,保證送風(fēng)量及空氣過濾質(zhì)量,避免纖維、粉塵等進(jìn)入潔凈區(qū)污染藥液。廠房內(nèi)的關(guān)鍵部位應(yīng)設(shè)置滅蚊蠅燈、擋鼠板等,避免昆蟲等生物進(jìn)入廠房。并因時(shí)制宜,夏季為蚊蟲、爬蟲較多的季節(jié),門與地面交接處應(yīng)設(shè)置密封條,及時(shí)關(guān)門,防止昆蟲等異物進(jìn)入廠房。方法管理制度生產(chǎn)過程應(yīng)有健全的操作規(guī)程指導(dǎo)人員操作,清潔、消毒應(yīng)有明確的周期及頻率,并有防止污染的合理保存時(shí)間,并確認(rèn)清潔效果。建立人員異物檢出的獎懲機(jī)制,調(diào)動工人的積極性。其他儲存、運(yùn)輸產(chǎn)品儲存、運(yùn)輸溫度過低可能造成溶液溶解度降低,氟康唑由于微溶于水可能會造成白點(diǎn)、白塊的出現(xiàn),因此冬季應(yīng)特別注意輕拿輕放,控制產(chǎn)品的儲存、運(yùn)輸溫度,避免可見異物增加。

3 討論

氟康唑治療念珠菌性陰道炎，具有療效好、副作用小、復(fù)發(fā)率低且服用簡便等優(yōu)點(diǎn)，值得臨床優(yōu)先選用[5]。使用過程中可見異物的控制尤為重要，因其直接可被醫(yī)護(hù)人員與患者肉眼可見，造成的可見異物案件和索賠事件與日俱增。

氟康唑氯化鈉注射液的生產(chǎn)只有在適宜的溫濕度等環(huán)境參數(shù)下，才能有效控制粉塵、纖維等，避免交叉污染及微生物滋生。人員作為潔凈區(qū)的主要污染源，容易帶入毛發(fā)、人體脫落物等可見異物，因此對進(jìn)入潔凈區(qū)的人員應(yīng)嚴(yán)格控制，加大培訓(xùn)力度，禁止佩戴容易脫落纖維的首飾及飾物等，避免纖維飄散到藥液中；先進(jìn)的設(shè)施設(shè)備是生產(chǎn)和質(zhì)量控制的主體，直接影響著產(chǎn)品質(zhì)量和可見異物情況，建立合理的巡檢機(jī)制及設(shè)備點(diǎn)檢制度能有效地減小設(shè)備零部件松動掉落進(jìn)入藥液的風(fēng)險(xiǎn)。

注射劑中可見異物控制是一個長期過程，直接反映著企業(yè)的質(zhì)量管理控制水平及產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣。必須加強(qiáng)每道工序的質(zhì)量監(jiān)控，提高生產(chǎn)工藝水平[7]，形成有效、簡便的管理制度并長期嚴(yán)格執(zhí)行。市場投訴是檢驗(yàn)可見異物制度是否可控的手段?？梢姰愇镏苯雨P(guān)系著產(chǎn)品質(zhì)量和企業(yè)形象，市場上出現(xiàn)可見異物第一時(shí)間迅速回應(yīng)，表明立場和態(tài)度，照顧客戶情緒和解決醫(yī)患糾紛是將事態(tài)最小化的有效方法[8]。針對市場投訴，企業(yè)必須分析造成投訴的原因并采取有效措施，舉一反三的在公司內(nèi)部推廣可見異物控制措施，不斷積累經(jīng)驗(yàn)并形成行之有效的管理機(jī)制，把患者的健康作為首要目的，把產(chǎn)品質(zhì)量作為企業(yè)的生命之本。