非高密度脂蛋白膽固醇與血管性認知障礙的相關性

王莎 賀龍 王東紅 鄒月麗 王靜 霍瑞民 程利萍

(邯鄲市第一醫院 1神經內二科，邯鄲 056002；2神經外二科；3邯鄲市中心醫院輸血科；4河北醫科大學第二醫院神經內科；5邯鄲市第一醫院CT核磁室)

由于人們生活質量的提高及人均壽命的延長，腦血管病的患病人群正在迅速增加，這種疾病不僅可以造成神經功能缺陷，還可引起血管性認知障礙(VCI)〔1〕。根據國內最新定義，VCI是指由腦血管病危險因素、顯性或非顯性腦血管疾病引起的輕度認知功能損害到癡呆的一大類綜合征〔2〕。目前，還沒有可以使認知功能障礙可逆的治療方法，因此，早期干預對預防認知功能障礙具有重要意義〔3〕。VCI的發展涉及多種病理機制，脂質在其中的許多階段中起著至關重要的作用〔4〕。隨著對血脂相關疾病的不斷研究，非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)受到越來越多的關注〔5〕。它的成分包括低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、中間密度脂蛋白膽固醇(IDL-C)、脂蛋白(Lp)a、乳糜微粒(CM)及乳糜微粒的殘余物，其濃度是根據血清中總膽固醇(TC)減去高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)計算得出〔6〕。non-HDL-C涵蓋了所有致動脈粥樣硬化脂蛋白、載脂蛋白(Apo)中含有的膽固醇總和〔7〕，能更好地有助于了解致動脈粥樣硬化的血脂因素。目前已有多項研究表明non-HDL-C與心腦血管疾病密切相關，但針對non-HDL-C與VCI之間相關性的研究少之又少，non-HDL-C與VCI的關系尚不明確，本研究旨在評估non-HDL-C與VCI的相關性。

1 資料與方法

1.1研究對象 2017年1月至2018年3月邯鄲市第一醫院神經內科住院的腦梗死患者126例，其中男76例，女50例。腦梗死的確診采用了2014版的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中關于急性腦梗死的診斷標準〔8〕。納入標準：首次發作；發病時間在7 d以內；年齡大于18歲。排除標準：嚴重失語者；意識障礙者；嚴重感覺障礙者；患有其他中樞神經系統疾病或精神病史者；還有其他影響血脂的疾病者；心搏驟停者；抑郁、阿爾茨海默病(AD)、路易體癡呆或其他癡呆者；顱腦外傷或神經系統相關手術史者。根據認知障礙的存在與否將126例患者分為認知障礙組(69例)和單純梗死組(57例)。VCI的診斷標準由2018中國癡呆與認知障礙診治指南提供〔9〕。

1.2觀察項目 應用問卷調查的方法收集患者的基線臨床資料，包括性別、年齡、身高、體重指數(BMI)、文化程度、高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、冠心病、短暫性腦缺血發作(TIA)史、吸煙史、飲酒史等。

1.3生化指標檢測 抽取晨起空腹靜脈血，測定的指標包括血清TC、三酰甘油(TG)、HDL-C、LDL-C、ApoB、ApoA1、Lpa、同型半胱氨酸(HCY)濃度。以上指標通過貝克曼DXC600全自動生化分析儀進行測定。

1.4測評工具 簡易精神狀態量表(MMSE)：涵蓋定向力、注意和計算、記憶、概念形成及語言能力。共30分，診斷標準根據文化程度不同而有所區別，文盲≤17分，受教育年限6年以內者≤20分、教育年限6年以上者≤24分為認知功能障礙。

1.5統計學分析 采用SPSS17.0軟件行t檢驗、Logistic回歸分析、線性回歸及Durbin Waston檢驗。

2 結 果

2.1兩組人口學信息和臨床特征 如表1所示，單純梗死組年齡顯著低于認知障礙組(P<0.05)，飲酒史發生率顯著高于認知障礙組(P<0.05)，兩組性別、BMI、教育年限、高血壓史、糖尿病病史等危險因素差異無統計學意義(P>0.05)。Logistic回歸分析顯示，年齡是認知障礙的獨立危險因素，見表2。

表1 兩組人口學和臨床特征比較

表2 影響認知障礙的Logistic回歸分析

2.2兩組脂質亞型比較 單純梗死組LDL-C、non-HDL水平均顯著低于認知障礙組(P<0.05)，見表3。但Logistic回歸分析顯示，這兩種指標與VCI之間無獨立相關性，見表4。

表3 兩組脂質亞型比較

表4 影響VCI的脂質亞型的Logistic回歸分析

2.3認知障礙組各項血脂指標與MMSE評分關系 線性回歸顯示non-HDL-C與MMSE評分呈顯著負相關(r=-0.261，P=0.031)，但根據Durbin Waston(DW)檢驗結果示DW值為2.257，R2=0.068，調整R2=0.054，估計誤差為4.168，表明自相關性不明確。其他血脂指標與MMSE分值則無顯著相關性。見表5，圖1。

表5 血脂亞型與MMSE評分線性回歸分析

圖1 non-HDL-C濃度與MMSE評分的散點圖

3 討 論

VCI是由各種各樣的腦組織缺血性病變引起的〔10～12〕，而認知障礙可能是腦血管病最早、最常見及最微妙的表現〔13〕。VCI不同于AD的特點在于它主要導致認知能力中的執行功能下降，而且皮層下功能障礙更為明顯，記憶和語言能力受損程度較輕。它在早期的臨床表現常不明顯，難以引起重視，當進展至癡呆時，會給家庭及社會帶來沉重的經濟負擔。鑒于人口預期壽命的增加，迫切需要控制腦血管病的危險因素，并確定預防和治療認知障礙的方法〔14〕。

血脂除了可以通過對血管產生影響導致認知功能受損之外，還可直接影響神經退行性疾病。在眾多血脂指標中，LDL-C和ApoB一直被認為是導致動脈粥樣硬化所引起的心腦血管疾病和VCI的最強致病因子。與之相比，評估Non-HDL-C的優點在于它可以通過測量血脂中所有致動脈粥樣硬化粒子中的膽固醇總量來量化總動脈粥樣硬化的危險性〔15〕。

中樞神經系統有獨立的脂蛋白供應和循環系統，膽固醇完全通過新合成，極少從外圍轉移〔16〕。一方面，高膽固醇參與了腦內突觸的形成，促進了認知損傷中受損神經元通路的代償修復〔17，18〕，另一方面高膽固醇血癥還參與了動脈粥樣硬化的形成，這可能導致大血管和微血管疾病，亞臨床〔19，20〕和臨床水平〔21〕的認知功能惡化，因為長期高膽固醇血癥會導致腦動脈內膜增厚，腦血管內皮功能減弱，損害大腦的新陳代謝，繼而導致認知功能障礙〔22〕。除此之外，高水平的膽固醇也能促進β淀粉樣肽的沉積，從而加速認知障礙的發展〔16〕。最近，多項研究報告稱，喂食高能量飲食的老鼠，特別是富含飽和脂肪和膽固醇的飲食，會使血腦屏障(BBB)通透性增加從而導致認知功能障礙〔23～25〕，眾所周知，BBB損傷被認為是認知障礙發生和發展的重要因素。

以往有研究表明，中年人的高non-HDL-C水平是后來發生認知障礙的潛在危險因素〔26～28〕。 一項來自于中國人群的開灤社區的研究指出，non-HDL-C是男性人群顱內動脈粥樣硬化狹窄的獨立危險因素〔29〕。Frontini等〔30〕發現，non-HDL-C與其他脂蛋白相比，可更好的識別亞臨床動脈粥樣硬化。國際動脈粥樣硬化學會專家血脂異常小組〔31〕和國家脂肪協會〔32〕最近的建議也建議將非HDL-C作為主要治療目標。Appleton等〔4〕認為，降低膽固醇可以減少腦卒中的發生，從而減少腦卒中后癡呆的發病率。

膽固醇與腦卒中、認知障礙和隨后的癡呆之間的聯系是復雜的，而且還沒有完全被理解。鑒于人口老齡化，迫切需要找到預防和治療認知障礙的方法。血液為基礎的(非遺傳的)生物標記物很重要，因為它們容易獲得，相對于腦成像生物標記物更為價廉易行，與腦脊液(CSF)檢查相比，對患者的創傷更小，更加適合大規模的病人篩選。而在原則上，非HDL-C代表了一種更廣泛、更包容的動脈粥樣硬化風險度量方法〔33〕。

此外，本研究發現，年齡是VCI的獨立危險因素，這與現存的許多研究〔34，35〕結果是相一致的。眾所周知，隨著年齡增長引起的神經系統退行性變是導致認知能力下降的重要原因。VCI這種疾病已被廣為接受并且越來越受到重視，其嚴重人們生活水平且加重社會負擔，因此對VCI早期的預防、診斷和治療顯得尤為重要。VCI與脂代謝紊亂尤其是之間有著密不可分的聯系，明確這一點有著非常重要的臨床意義。

總之，通過non-HDL-C水平與VCI的相關性研究，發現VCI的危險因素不止包括傳統的年齡、吸煙、飲酒、高血壓等指標，也應將non-HDL-C納入觀察指標。non-HDL-C水平的升高會影響認知功能，促使認知障礙發生發展，因此臨床上不僅要重視TG、LDL-C的水平，也要加強對non-HDL-C水平的管理。然而，本研究存在一些局限性：①由于納入患者數量較少，無法進行對non-HDL-C水平的分層研究；②我們沒有進行其他的相關檢查(如Hachinski評分)，無法確定認知障礙的亞類型；③MMSE評分對于VCI的診斷敏感率及準確率相對較低。目前針對non-HDL-C與VCI之間相關性的研究較少，因此，仍需要大量研究來探索兩者之間的關系。