中國產與進口瑞舒伐他汀治療對高齡糖尿病伴頸動脈粥樣硬化患者頸動脈內膜中層厚度及炎性因子的影響

鄧建松 袁曉冬 劉志高

(華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院，湖北 武漢 430077)

血脂異常是動脈粥樣硬化的主要危險因素，促進了動脈粥樣硬化的發生發展并可導致心血管事件的發生〔1〕，而動脈粥樣硬化是糖尿病的重要并發癥之一〔2〕和致死及致殘主要原因〔3〕。因此，降脂治療顯得尤為重要。瑞舒伐他汀(ROS)臨床證實有顯著的降脂效果〔4，5〕及抗動脈粥樣硬化和抗炎作用〔6〕。本研究主要比較國產ROS與進口ROS對高齡糖尿病伴頸動脈粥樣硬化斑塊患者頸動脈內膜中層厚度(CIMT)及炎性因子的作用及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年12月至2017年10月華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院治療的糖尿病伴頸動脈弱樣硬化患者，糖尿病根據2013年《中國2型糖尿病防治指南》〔7〕，用彩色多普勒超聲診斷儀檢測頸動脈斑塊，頸動脈粥樣硬化斑塊的判定標準：管腔內-中膜局部隆起增厚，向管腔內突出，CIMT>1.2 mm，頸動脈斑塊的積分用Crouse法計算〔8〕。2 w內未服用影響血脂代謝藥物，除外有以下情況患者：3個月內患有糖尿病酮癥酸中毒和高滲性昏迷、半年內曾患急性心肌梗死、腦血管意外、嚴重創傷或重大手術、 痛風、嚴重肝腎疾病、胰腺疾病、甲狀腺功能減退、過敏體質及精神病患者、有遺傳性肌病史、嚴重感染、自身免疫疾病及惡性腫瘤患者等；有長期大量飲酒、吸煙等不良生活習慣者。符合上述標準高齡者共74例，其中男50例，女24例，年齡 80～85歲，平均 83.5歲，所選患者均知情同意，并簽定知情同意書。隨機分為國產組和進口組各37例 。國產組男25例，女12例，年齡80～84歲，平均年齡(81±3.5)歲，病程2～15年，平均病程(11±4)年，體重指數(BMI)(24.2±3.2)kg/m2；進口組男24例，女13例，年齡81～84歲，平均年齡(81±3.9)歲。病程2～16年，平均病程(12±4)年，BMI(24.8±3.1)kg/m2；兩組常規給予降糖治療；兩組使用藥物、年齡、性別、病程及體重指數比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2用藥方法 國產組患者給予國產ROS(浙江京新藥業股份有限公司，批準文號：H20080483)，進口組給予進口ROS(阿斯利康公司，商品名可定，批準文J20120006)，均于晚飯后口服10 mg，1次/d，療程6個月。

1.3觀察指標 患者治療前及治療6個月后均禁食12 h靜脈采血測定總膽固醇(TC)，三酰甘油(TG)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，采用磷鎢酸鎂沉淀法測定，應用Friedwald公式計算低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。同時測定肝腎功能、血糖和磷酸肌酸激酶指標。超敏C反應蛋白(hs-CRP)的檢測采用免疫散射比濁法，白細胞介素(IL)-6的檢測采用放射免疫分析法，腫瘤壞死因子(TNF)-α和基質金屬蛋白酶(MMP)-9的檢測采用酶聯免疫吸附法；應用彩色多普勒超聲診斷儀專人檢測頸動脈斑塊。服藥期間患者飲食習慣和生活方式不變，治療期間(由患者或醫生)記錄用藥情況及不良反應。若出現肌無力或肌痛，磷酸肌酸激酶(CK)>5倍、谷丙轉氨酶超過正常3倍以上及嚴重胃腸道反應等應及時停藥。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0軟件行t檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后血脂比較 兩組治療后TC、TG和LDL-C較治療前明顯下降(P<0.05)，而HDL-C與治療前比較明顯升高(P<0.05)。治療后兩組TC、TG、LDL-C和HDL-C比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血脂比較

與治療前比較:1)P<0.05；下表同

2.2兩組治療前后炎性因子比較 兩組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α和MMP-9較治療前明顯下降(P<0.05)；治療后兩組hs-CRP、 IL-6 、TNF-α和MMP-9 比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后炎性因子比較

2.3兩組治療前后CIMT及斑塊Crouse積分的比較 兩組治療后CIMT和斑塊Crouse積分較治療前明顯下降(P<0.05)；治療后兩組IMT和斑塊Crouse積分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后CIMT及斑塊Crouse積分比較

2.4兩組藥物不良反應及是否停藥 用藥過程中，國產組1例腹脹，1例谷丙轉氨酶升高而停藥，1例惡心，不良反應發生率 8.1%；進 口組 1例出現納差，1例 腹脹，不良反應發生率5.4%，進口組不良反應均較輕微，且能耐受，不需停藥。兩組治療前后肝腎功能、體重、血糖、CK等均在正常范圍內。

3 討 論

糖尿病是動脈粥樣硬化性血管病的獨立危險因素，并會加重動脈粥樣硬化性血管病〔2〕。因此為了防治動脈粥樣硬化疾病，減少心腦血管疾病等不良事件的發生，在積極治療糖尿病的同時，必須重視其他因素的藥物防治干預。ROS是新一代肝臟3-羥基戊二酰輔酶(HMG-CO)-A還原酶抑制劑，能顯著降低LDL-C、TG及升高HDL-C，優于其他他汀類藥物，并能抗動脈硬化并逆轉斑塊同時抑制膽固醇酯在巨噬細胞的堆積，抑制平滑肌細胞的增殖和遷移抑制血栓形成，是一種重要、有效且耐受性良好的治療藥物〔9〕。

METEOR〔10〕研究提示，Framingham風險評分<10%且存在亞臨床動脈粥樣硬化的中年人，接受ROS 2年治療，最大CIMT進展速率明顯減少。Kones〔11〕研究結果提示，ROS可抑制細胞內膽固醇合成，降低血管壁脂質核心數量及體積，具有穩定粥樣斑塊的作用。本研究中作用機制與上述因素有關。

炎癥是動脈粥樣硬化的重要機制之一，許多炎癥因子參與了動脈粥樣硬化的發生發展，如hs-CRP、IL-6、TNF-及MMP-9等，其中hs-CRP、IL-6和TNF-自身及相互作用促進了動脈粥樣硬化的發生發展。MMP-9主要由巨噬細胞可降解細胞外基質，在粥樣平滑肌細胞及巨噬細胞內誘導表達，參與血管再生、炎癥反應等病理變化〔12〕。研究證實ROS有抗炎作用〔13，14〕，本研究結果表明兩組藥物有相同的抗炎效果，從而防止頸動脈粥樣硬化的發生發展。

綜上，國產 ROS與進口 ROS對高齡糖尿病伴頸動脈粥樣硬化斑塊患者在調脂、抗炎及逆轉動脈粥樣硬化斑塊方面療效相當，在安全性方面盡管國產組ROS高于進口 ROS，有1例停藥，但其余患者反應輕微，均能耐受，不需停藥。有研究顯示，國產 ROS與進口 ROS在體內的吸收、分布和消除相似，生物利用度接近〔15〕。國產 ROS與進口 ROS的療效及安全性相當可能與上述因素有關，因此，國產ROS與進口ROS均可作為防治高齡動脈粥樣硬化的一種重要藥物。但由于引用文獻中的國產 ROS與進口 ROS藥代動力學及生物等效性研究是在健康人體中進行的，而高齡、疾病等人群的生理特征與正常人是有區別的，即在健康人群中的等效還不能代表在所有人群中等效，加之本文研究選擇的病例數較少，研究時間周期較短，因此國產 ROS與進口 ROS在治療高齡糖尿病伴頸動脈粥樣硬化的遠期療效及長期安全性方面是否存在差異，有待進一步研究。