曲妥珠單抗在Her-2陽性乳腺癌治療中的心臟毒性

徐虹　冀學寧

【摘要】 曲妥珠單抗是一種重組DNA人源化單克隆抗體， 作用靶點是人類表皮生長因子受體2 （Her-2）基因調控的細胞表面P185糖蛋白。在曲妥珠單抗出現之前， Her-2陽性乳腺癌難以治療且預后不良。經過20年的臨床應用， 發現曲妥珠單抗能顯著提高Her-2陽性浸潤性乳腺癌患者的無病生存率和總生存率。與傳統化療藥物相比， 曲妥珠單抗總體耐受性好， 但其引起的心臟毒性不容忽視。本文描述了曲妥珠單抗的臨床作用， 治療相關心臟毒性的發生率、危險因素及曲妥珠單抗治療過程中的監測方法及治療。

【關鍵詞】 曲妥珠單抗;人類表皮生長因子受體2陽性乳腺癌;心臟毒性

【Abstract】 Trastuzumab is a recombinant DNA humanized monoclonal antibody， and its target is the cell surface P185 glycoprotein regulated by the human epidermal growth factor receptor 2 （Her-2） gene. Before the advent of trastuzumab， Her-2-positive breast cancer was difficult to treat and had a poor prognosis. After 20 years of clinical application， it was found that trastuzumab can significantly improve the disease-free survival rate and overall survival rate of Her-2 positive invasive breast cancer patients. Compared with traditional chemotherapeutic drugs， trastuzumab is generally well tolerated， but its cardiotoxicity can not be ignored. This article describes the clinical effects of trastuzumab， the incidence of treatment-related cardiotoxicity， risk factors， monitoring methods and treatment during trastuzumab treatment.

【Key words】 Trastuzumab; Human epidermal growth factor receptor 2 positive breast cancer; Cardiotoxicity

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一， 其發病率逐年上升。乳腺癌已經成為婦女健康的最大威脅， 其分4種亞型， 分別為luminalA型、luminalB型、類基底細胞型 （basal-like）以及人類表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor 2， Her-2）過表達型。Her-2是一種跨膜受體酪氨酸激酶， 在細胞生長和增殖中起關鍵作用， 若過度激活則導致腫瘤生長、復發及轉移[1]。研究證實， Her-2蛋白在高達20%的乳腺癌中過表達， 并且與預后不良有關[2]。曲妥珠單抗是第一個被美國食品和藥物管理局（food and drug admistration， FDA）批準用于治療實體瘤的單抗， 與化療聯合應用可顯著提高Her-2陽性早期及轉移性乳腺癌患者的無病生存（disease-free survival， DFS）和總生存（overall survival， OS）率 [3， 4]， 1年曲妥珠單抗輔助治療已成為目前Her-2陽性乳腺癌患者的標準治療方案。曲妥珠單抗在患者的總體耐受性良好， 但其引起的心臟毒性往往對幸存者的生活質量產生重大影響。本綜述描述了曲妥珠單抗的臨床作用， 治療相關心臟毒性的發生率、危險因素， 便于可以安全有效地使用這種輔助藥物， 實現對這部分患者全程全方位的管理。

1 曲妥珠單抗治療乳腺癌

曲妥珠單抗能特異性結合Her-2蛋白的細胞外結構域， 阻斷Her-2在細胞生長、分化和存活中的正常調節功能。經過一項Ⅲ期臨床試驗， 即將曲妥珠單抗加入標準一線化療方案（阿霉素聯合環磷酰胺或紫杉醇）中治療Her-2過表達轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer， MBC）， 顯示469例患者的整體緩解率（50% VS 32%， P<0.01）和OS（25個月VS 20個月， P<0.01）顯著改善后[4]， 在1998年曲妥珠單抗被FDA批準治療實體瘤。隨后的四項大型臨床試驗：NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG 006均證明曲妥珠單抗術后輔助治療在早期乳腺癌患者中明顯獲益。將NSABP B-31和NCCTG N9831試驗的臨床數據進行聯合及分析， 結果顯示含曲妥珠單抗組的DFS不良事件減少48%（P<0.01）， 死亡率顯著降低39%（P<0.01）[5]。曲妥珠單抗輔助治療可以明顯改善標準輔助化療的Her-2陽性乳腺癌患者DFS和OS（NSABP-B31/NCCTG N9831 4年DFS風險比0.49， OS風險比0.63[6];HERA試驗隨訪11年顯示DFS風險比0.76， OS風險比0.74[7]; BCIRG 006隨訪5年DFS風險比0.64， OS風險比0.63[8]）。以上5項輔助曲妥珠單抗治療Her-2陽性乳腺癌隨機對照試驗的薈萃分析證實， 與未接受曲妥珠單抗治療的患者相比， 接受曲妥珠單抗輔助治療患者的死亡率、復發率和轉移率均顯著降低[9]。NSABP B-31和NCCTG N9831聯合試驗繼續隨訪10年發現接受曲妥珠單抗治療1年乳腺癌患者OS率從75.2%增加至84.0%， DFS率從62.2%增加至73.7%[6]。因此， 曲妥珠單抗輔助治療1年成為早期Her-2陽性乳腺癌術后治療的標準方法。隨后， 曲妥珠單抗也被證明在新輔助治療中有效， Ⅲ期赫賽汀新輔助臨床試驗（neoadjuvant of herceptin， NOAH）中， 予以Her-2陽性局部晚期或炎性乳腺癌患者多柔比星+紫杉醇化療（doxorubicin+paclitaxel， AT）化療3個周期， 序貫4個周期紫杉醇， 序貫3個療程環磷酰胺+甲氨喋呤+氟尿嘧啶（cyclophosphamide+methotrexate+ fluorouracil， CMF）的化療給藥方案。所有患者在化療結束后開始放療。曲妥珠單抗與化療同時使用， 標準方案治療1年。結果發現接受曲妥珠單抗后的患者在有效率上優于化療組（87% VS 74%， P=0.02<0.05）， 病理活檢時完全緩解率（complete relief in pathology， pCR）分別為43%和22%（P=0.007<0.05）。中位隨訪3年， 使用曲妥珠單抗后無事件生存率（event-free survival， EFS）提高15%（71% VS 56%， P=0.013<0.05）[10]。隨著研究進展， Her-2陽性的雙靶向治療已成為研究的主題， 新輔助帕妥珠單抗和曲妥珠單抗治療局部晚期、炎癥或早期Her-2陽性乳腺癌（neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced， inflammatory， or early HER2-positive breast cancer， NeoSphere）研究中， 多西紫杉醇、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的聯合治療（combination therapy with docetaxel， trastuzumab and pertuzumab， TPH組）Her-2陽性局部晚期乳腺癌pCR率為46%， 而多西紫杉醇和曲妥珠單抗（combination therapy with docetaxel and trastuzumab， TH組）為29%;術后繼續蒽環類藥物的治療， 使用曲妥珠單抗治療1年， TPH組5年無進展生存率為84%， 而TH組為81%[11]。雙靶向治療帶來的療效是肯定的， 但嚴重不良事件發生率明顯增高33.1% VS 19.4%[12]。因此在評價療效時不僅需要考慮療效， 還應考慮患者耐受性， 權衡利弊而予以最優方案。

2 曲妥珠單抗相關心臟毒性

2. 1 心臟毒性的發生率 HERA試驗隨訪了基于蒽環類化療后赫賽汀標準化治療1年的1682例患者， 隨訪8年結果發現， 因曲妥珠單抗相關心臟毒性（trastuzumab-related cardiotoxicity， TIC）而停藥的患者占患者總數的5.2%。出現嚴重的充血性心力衰竭發生率為0.8%， 確診的左室射血分數（left ventricular ejection fraction， LVEF）降低占4.1%。HERA試驗隨訪11年心臟不良事件發生率為5.7%， 以上均提示在該實驗中赫賽汀治療患者的心臟事件發生率較低[7， 13]。NCTTG N9831和NSABP B-31聯合分析報告了心臟毒性的死亡率0.1%[5]。以上臨床試驗數據顯示曲妥珠單抗在Her-2陽性乳腺癌患者中安全性好， 但真實世界中TIC在Her-2乳腺癌患者中出現的頻率較高。在一項回顧性研究中， 納入來自意大利10所機構2008年1月～2009年6月的499例[平均年齡（55±11）歲]Her-2陽性接受曲妥珠單抗治療1年的早期乳腺癌患者， 隨訪1年發現133例（27%）患者出現曲妥珠單抗相關心臟毒性， 其中102例（20%）患者LVEF無癥狀減少>基線值的10%但≤20%（1級）;15例（3%）患者LVEF無癥狀性下降>基線值的20%且<50%（2級）;16例（3%）患者出現癥狀性心力衰竭（3級）[14]。匈牙利一項回顧性研究中， 納入47例早期和31例晚期轉移性乳腺癌患者行曲妥珠單抗治療標準治療1年。定期進行包括超聲心動圖在內的心血管系統評估。結果發現44.7%的早期患者和41.9%的轉移病例檢測到明顯的心臟異常。在輔助治療中， LVEF變化主要發生在治療期間， 并且在完成后較少發生（40.4% VS 19.4%）， 而在姑息治療中， 在治療的第1年和第2年分別為35.5%和40.0%[15]。以上數據提示大型臨床試驗對曲妥珠單抗相關心臟毒性的發生率是低估的， 因為入組人群與真實世界中的患者相比更健康、心血管合并癥等危險因素更少。

2. 2 心臟毒性的危險因素 對于影響曲妥珠單抗心臟毒性的危險因素， 到目前為止仍存有爭議， 結論不一。幾項大型試驗已經明確赫賽汀延長給藥時間、聯合蒽環類化療、高齡是其危險因素， 另外有文獻報道高血壓、肥胖、絕經后狀態、左胸壁放療、合并冠狀動脈疾病、吸煙和治療期間大量飲酒會增加曲妥珠單抗心臟毒性相關風險， 分子水平基因類型也成為心臟毒性的預測指標。

赫賽汀用藥最佳持續時間是學者一直探討的話題。在 11年中位隨訪的HERA試驗中， 赫賽汀規范治療1年對比2年 治療效果， 發現赫賽汀治療2年沒有更多地帶來臨床獲益， 反而明顯增加了心臟毒性的風險[7]。非劣效3期PHARE試驗比較了赫賽汀治療12個月與6個月早期乳腺癌患者獲益情況。1690例患者中， 中位隨訪42.5個月[四分位距（IQR） 30.1～51.6]， 12個月組的2年DFS率為93.8%[95%CI=（92.6， 94.9）]， 6個月組為91.1%[95%CI=（89.7， 92.4）]， 風險比1.28[95%CI=（1.05， 1.56）， P=0.29<0.05）。12個月組患者的心臟事件明顯多于6個月組[96例（5.7%）VS 32例（1.9%）， P<0.01]。經過3.5年的隨訪， 未能證明曲妥珠單抗治療6個月患者獲益不低于12個月的曲妥珠單抗。盡管心臟事件發生率較高， 但12個月的曲妥珠單抗治療仍應作為治療標準[16]。以上數據充分說明了延長曲妥珠單抗用藥時間會增加相關心臟毒性的發生率， 因此曲妥珠單抗延長用藥是其危險因素。

赫賽汀與化療聯用能否加重心臟毒性？在2009年首次發表的BCIRG006試驗中， 心臟毒性的比率在對照組中大致相當， 其中包括多柔比星和環磷酰胺聯合多西紫杉醇方案組， 多西紫杉醇+卡鉑聯合曲妥珠單抗方案組， 對照組LVEF下降11%和癥狀性心力衰竭0.7%， 含曲妥珠單抗組LVEF下降9%和癥狀性心力衰竭0.4%。相反， 含有蒽環類藥物的曲妥珠單抗組， 其LVEF下降19%， 癥狀性心力衰竭為2.0%[8]， 提示蒽環類藥物聯合曲妥珠單抗可能加重心肌損害導致心臟毒性。Yu等[17]回顧性評估了用曲妥珠單抗治療的573例患者， 其中467例（82%）接受了輔助性蒽環類化療， 92例（16%）患者出現了治療相關心臟毒性， 多變量邏輯回歸分析結果提示TIC與蒽環類藥物治療（P=0.002）相關。

來自NSABP B-31、N9831聯合分析中， 認為高齡（>50歲） 是其高危因素[6]。對意大利10所機構中499例接受曲妥珠單抗治療的早期乳腺癌Her-2陽性婦女[平均年齡（55± 11）歲]隨訪1年。發現年齡較大（63±8）歲VS（54±11）歲， P<0.01）是其危險因素[14]。Dall等[18]進行前瞻性觀察性研 究， 招募年齡≥65歲的Her-2陽性乳腺癌患者3940例， 截止到2015年報道的453例事件中， 11%的老年人因心臟不適停止曲妥珠單抗治療， 比年輕患者更常見（P=0.0008<0.05）。老年患者在調整其他相關預后因素后沒有表現出較低的無復發生存率（風險比：每年1.01， P=0.24<0.05）。64歲以上人群的3年總生存率顯著低于年輕患者（94.2% VS 96.8%， P=0.0011<0.05）。從以上研究中可以看到雖然心臟毒性的風險隨著年齡的增長而顯著增加， 但在老年患者中仍然可以控制。因此， 不應僅僅根據患者年齡將患者排除Her-2抗體 治療。

上述試驗也發現高血壓（79% VS 17%， P<0.01）、糖尿病（35% VS 0， P<0.01）、血脂異常（66% VS 5%， P<0.01）、吸煙習慣（34% VS 12%， P<0.01）、冠狀動脈疾病史（10% VS 0%， P<0.01）及頻繁接受血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers， ARBs）（53% VS 12%）， β受體阻滯 劑（38% VS 7%）和他汀類藥物（32% VS 3%， 所有P<0.01）是曲妥珠單抗相關心臟毒性的危險因素[14]。在NSABP B-31、NCTTG N9831聯合分析中提出， 高血壓是其高危因素[6]。2015年匈牙利國Valicsek等[15]報道高血壓、高體質量指數和左乳放療是曲妥珠單抗相關的心臟毒性預測因素， 由于入組患者例數少， 分析結果應謹慎對待。Huszno等[19]對166例接受曲妥珠單抗治療的Her-2陽性患者進行回顧性分析后認為無論激素受體狀態如何， 左側胸壁放療（P=0.02）與心臟毒性的發生和LVEF的降低有關。土耳其一項Meta分析得出絕經后狀態、高血壓、肥胖、既往冠狀動脈疾病和吸煙增加曲妥珠單抗相關心臟毒性的風險的結 論[20]。Wang等[21]回顧性分析了曲妥珠單抗治療的133例老年（≥65歲）患者。經多元回歸分析顯示老年患者中肥胖[奇數比（OR）， 4.706;95%CI=（1.984， 10.147）;P=0.002<0.05]是心臟毒性的風險因素。Lemieux等[22]觀察到在曲妥珠單抗治療和心臟毒性期間酒精攝入量每周≥10次（P=0.04<0.05）與TIC相關。對于多態性， 與Ile/Ile攜帶者相比， Her-2 Ile/Val 與更高的心臟毒性風險相關（P=0.02<0.05）。1170處的CC（Pro/Pro）基因型與心臟毒性相關[34.5%（10/29） VS 17.1%（19/111）， P=0.04<0.05]。考慮到年齡＼種族和高血壓病史這種關聯在多變量分析中仍然顯著[校正OR=2.60， 95%CI=（1.02， 6.62）， P=0.046<0.05][23]。