1p/19q分子遺傳學改變在腦膠質瘤中的臨床意義

李松麗 喬惠萍 劉星宇

【摘要】 膠質瘤是最常見的中樞神經系統原發性腫瘤， 約占中樞神經系統腫瘤的3/5。除常規檢查外， 分子生物學檢測在研究膠質瘤臨床特點中具有獨特的意義。分子生物學檢測主要是對記錄獨特信息的遺傳物質變化進行精確檢測， 具體到腫瘤患者腫瘤的精確分型、可能的預后情況、適合使用的藥物以及后續藥物的療效都可以通過基因檢測來實現。分子生物學檢測逐步在膠質瘤的精確分型、分子水平治療及預后預測中得以應用， 并隨之探明了若干分子生物學改變如端粒酶逆轉錄酶（TERT）啟動子突變、Ki-67基因過度表達、p53基因突變、染色體1p/19q雜合性缺失等， 與腦膠質瘤有著密切的關系。

【關鍵詞】 腦膠質瘤;1p/19q雜合性缺失;基因檢測

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.02.113

【Abstract】 Gliomas are the most common primary tumors of the central nervous system， accounting for about 3/5 of all central nervous system tumors. In addition to routine examination， molecular biology detection has a unique significance in the study of clinical characteristics of glioma. Molecular biology testing is mainly to accurately detect changes in genetic material that record unique information， specific to tumor patients， precise classification of tumors， possible prognosis， suitable drugs， and the efficacy of subsequent drugs can be achieved by genetic testing. Molecular biology detection has been gradually applied in the accurate typing， molecular level therapy and prognosis prediction of glioma. Several molecular biological changes， such as telomerse reverse transcriptase （TERT） promoter mutation， Ki-67 gene overexpression， p53 gene mutation， chromosome 1p/19q heterozygosity deletion， have been found to be closely related to glioma.

【Key words】 Glioma; 1p/19q heterozygous deletion; Gene detection

腦膠質瘤是一種環境誘導的多因素疾病， 分子水平具有顯著異質性， 即使同一病理學分型， 基因表達水平的不同也會產生不同的臨床特點， 故只依靠影像學和病理學資料難以對其進行精確分型。已經查明某些分子遺傳學標志物對明確分子亞型和進行有效的針對性治療及預測療效意義重大， 分子特征可能比組織學分級更為重要， 因此， 分子生物學檢測在膠質瘤中的作用日益突出。膠質瘤患者治療前后1p、19q的分子生物學檢測有助于對個體化治療效果做出客觀評估。染色體1p/19q雜合性缺失或1p雜合性缺失檢測對膠質瘤分層有重大意義， 許多學者建議臨床工作中需結合臨床特點和影像學特征、病理分類和分級、基因突變特征， 對膠質瘤診斷和治療進行全面科學評估。

1 腦膠質瘤與1p/19q雜合性缺失1p/19q雜合性缺失（1p/19q loss of heterozygosity， 1p/19q LOH）分為1p雜合性缺失（1p LOH）、19q雜合性缺失（19q LOH）和1p/19q聯合缺失（1p/19q codeletion）， 1號染色體缺失發生在短臂（1p）， 19號染色體缺失發生在長臂（19q）， 常見缺失區域為1p的1036.3和（或）19q的13.3附近[1]。雜合性缺失是等位基因不對稱情況之一， 指等位基因中的一個（或其中部分核苷酸片段）發生丟失， 而與之配對的基因正常存在。雜合性缺失常見于腫瘤細胞染色體上， 兩個等位基因均未缺失時會抑制癌癥的發生， 而兩個中的任意一個發生突變或缺失時（另一個等位基因已經處于失活狀態）， 不再有抑制功能， 細胞轉化為癌細胞。腦細胞中負責支持和營養的細胞為膠質細胞， 膠質細胞主要包括星形細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞及其他類型的膠質細胞。膠質瘤在中樞神經系統原發性腫瘤中發病率排名第一， 占到了3/5之多， 主要包括少突膠質細胞瘤和星形細胞瘤兩種病理類型。1p/19q雜合性缺失主要發生在較低級別和間變性的腫瘤中， 其在少突膠質細胞瘤與星形細胞瘤的鑒別中有著重要的意義， 可作為兩者鑒別診斷依據之一。文獻報道， 含少突細胞成分的腦膠質瘤染色體1p缺失率為62%， 19q缺失率為67%， 1p/19q聯合缺失率為55%;星形細胞瘤染色體1p缺失率為39%， 19q缺失率為29%， 1p/19q聯合缺失率為16%[2]。星形細胞瘤中的多形性膠質母細胞瘤1p/19q雜合性缺失發生率為24%， 1p/19q聯合缺失率為14%[3]。少突膠質細胞瘤的1p/19q雜合性缺失大多為全臂缺失， 星形細胞瘤則為部分缺失[4]。81%的1p雜合性缺失少突膠質細胞瘤患者同時存在19q雜合性缺失， 而96%的19q雜合性缺失少突膠質細胞瘤患者同時合并有1p雜合性缺失， 提示這兩種基因突變具有協同作用。

2 1p/19q雜合性缺失與腫瘤部位的關系1p/19q雜合性缺失與膠質瘤發生部位之間存在著一定的關系， 間腦、島葉、顳葉的膠質瘤經基因檢測雜合性缺失常為陰性， 枕葉、頂葉、額葉的膠質瘤則常為陽性[5]。這種差異性在少突膠質細胞瘤中表現尤為突出。實際臨床工作中可據膠質瘤發生部位提前選擇合適的手術、化療或放療等治療方法， 并可進行療效和預后預測。據研究， 少突膠質細胞腫瘤可能存有兩個亞型， 第一類以存在于顳葉外的1p/19q雜合性缺失陽性少突膠質細胞瘤為主， 另一類為發生于顳葉的1p/19q雜合性缺失陰性少突膠質細胞瘤， 兩類都涵蓋病理學意義上的少突膠質細胞瘤和少突星形細胞瘤， 前一類組織學意義上更偏向于少突膠質細胞瘤， 后一類則偏向于少突星形細胞瘤[6]。

3 1p/19q雜合性缺失與膠質瘤治療及療效的關系現階段， 膠質瘤的臨床常規治療仍靠手術、化學藥物和放射線。手術切除腫瘤后， 據膠質瘤大小、部位、分類和分級來綜合判斷進一步治療， 包括有無放化療指征及放化療劑量和療程的選擇， 既要最大程度保護正常細胞， 又要盡量多的殺滅腫瘤細胞。進行精確的組織病理學分型分級分層是治療膠質瘤最重要的環節。研究發現伴有1p雜合性缺失的膠質瘤患者對放射線敏感， 僅行放射治療的患者， 1p雜合性缺失陽性者中位存活期為55個月， 陰性者僅6個月[7]。1p雜合性缺失可作為膠質瘤諸多療效影響因子中一個獨立的因素， 且具有獨特的意義。1p/19q雜合性缺失陽性的膠質瘤患者化療效果較好（且這種表現與1p關系更為密切）。可能是由于染色體1p、19q區段上與腫瘤密切相關的抑癌基因、細胞凋亡相關基因等發生缺失， 進而激活癌基因或耐藥基因等;另一種觀點認為1p/19q雜合性缺失只是腫瘤對治療敏感的一個表象， 而敏感性可能與另外某種基因突變有關;第三種觀點認為由位于1p或19q上相關基因（如Notch2、Stathmin、DIRAS3及CITED4等）發生變化引起[8]。替莫唑胺聯合放療可提高1p/19q雜合性缺失膠質瘤患者的總生存期。未來膠質瘤治療的發展方向為靶向治療和免疫治療。靶向治療是針對腫瘤細胞特異性標志物為靶點進行治療， 這種治療方法對正常細胞、組織和器官功能影響極小， 能大大減少治療的毒副作用， 從而提高療效[目前只有貝伐珠單抗是經食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療膠質母細胞瘤的靶向藥物]。免疫治療指通過增強機體的細胞免疫和（或）體液免疫以達到消除腫瘤細胞的目的。精準治療是現行階段較為前沿的創新醫學理念， 指在臨床治療中最大限度地考慮患者的基因情況、環境影響和生活習慣， 針對患者獨有的臨床特點制定獨特的診療措施， 患者的個體化精準治療模式將更優、更人性化、更經濟。未來醫學發展將以精準治療為導向， 而1p/19q等分子生物學檢測基礎上的病理分型分級是進行膠質瘤靶向治療、免疫治療等精準治療的前提。因此1p/19q雜合性缺失必將成為指導臨床醫師選擇膠質瘤治療方法所依據的分子指標之一[9]。4 1p/19q雜合性缺失與預后的關系Lassman等[10]的研究表明， 1p/19q雜合性缺失陽性患者無進展生存期均會延長。1p/19q雜合性缺失陰性患者中位生存時間為30個月左右， 而陽性患者可長達84個月[11]。1p/19q聯合缺失是少突膠質細胞瘤的典型分子遺傳學特征， 為其病理診斷提供重要參考。1p/19q聯合缺失的少突膠質細胞瘤患者具有更好的預后和對治療的反應[12]， 可作為提前判斷少突膠質細胞瘤療效的標準之一。然而， 這些患者也被證實顱外轉移的發生率增加[13]， 可能與生存期延長有關。綜上所示， 1p/19q分子生物學改變對膠質瘤臨床診斷、分型分級、鑒別診斷、治療選擇、療效及預后判斷意義重大， 另外在早期篩查、風險預測、復發監控等方面亦有一定價值。目前國內1p/19q雜合性缺失檢測的開展尚不普及， 大多數醫療機構亦未將其作為常規性檢測項目， 這要求臨床及科研工作者盡快找到適合中國國情的簡便、精準、經濟的檢測方法， 來提高病理診斷分型分級的準確性， 從而提高膠質瘤患者的生存受益。

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[收稿日期：2018-11-13]