貝伐珠單抗聯合腹腔熱灌注化療治療晚期胃癌腹腔轉移的臨床研究

龍孝斌 劉曉飛 郭 儀

胃癌是全球高發(fā)腫瘤之一，其發(fā)病率占消化道腫瘤首位。FOLFOX是晚期胃癌常用的化療方案[1]，但由于晚期患者常已發(fā)生腹腔轉移，治療效果不盡如人意，五年生存率幾乎為0[2]。腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy,HIPEC)是將化療與熱療結合的1種新型治療方式，已被證實可用于多種惡性腫瘤的輔助治療[3]。貝伐珠單抗是針對血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的IgG1單克隆抗體，可與VEGF特異性結合，達到抑制腫瘤組織血管增生，誘導癌細胞的凋亡的作用，是消化道惡性腫瘤的常用治療藥物之一[4]。本次研究首次探究了貝伐珠單抗聯合HIPEC對晚期胃癌腹腔轉移的治療價值，旨在為晚期胃癌的治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象的納入與基本資料采集

收集我院2015年1月至2017年12月經病理學/細胞學與影像學聯合確診的出現腹腔轉移的晚期胃癌患者64例，其中男性42例，女性22例；乳頭狀腺癌32例，粘液腺癌14例，管狀腺癌18例。年齡為36至72歲，平均年齡(53±4.2)歲。胃癌的分期參照美國腫瘤聯合會(american joint cancer committee,AJCC)第七版TNM分期系統(tǒng)[5]，并定義Ⅳ期為晚期。所有患者均排除幽門梗阻、其他惡性腫瘤、糖尿病、嚴重心腦血管疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病等。由專業(yè)研究人員采集患者的體質指數(body mass index,BMI)、吸煙史、飲酒史等基本臨床資料。本項目開展經本院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

采取隨機數表法將64例患者分為對照組(n=32)與試驗組(n=32)。對照組治療：對照組給予FOLFOX全身化療，即:奧沙利鉑：100 mg/m2iv gtt(2 h)d1 ；四氫葉酸：200 mg/m2iv gtt d1～d5；5-氟尿嘧啶：500 mg/m2iv gtt d1～d5。每4周重復一次，共化療6次。試驗組治療：在對照組治療的基礎上，麻醉狀態(tài)下對患者行腹腔穿刺置入四根硅膠腹腔熱灌注管，連接腔內腫瘤熱循環(huán)灌注機，向腹腔灌入加熱至43 ℃的氯化鈉注射液3 000 ml+5-Fu 15 mg/kg。初始灌注流量為400 ml/min，30 min后患者無明顯不適可調節(jié)至600 ml/min。每次灌注液腹腔內停留90 min，期間嚴密觀察患者的各項生命體征，然后緩慢放出灌注液。熱灌注化療結束后，使用貝伐珠單抗300 mg/m2溶于20 ml生理鹽水中，腹腔內注入，肝素帽封管。隔天治療1次，連做5次為1個療程。每4周重復治療1個療程。試驗組與對照組均治療24周。

1.3 觀察指標

分別于治療前一天與治療結束后一天檢測患者血清CEA、CA199與CA125等腫瘤標志物水平，并對患者進行KPS評分。由專業(yè)醫(yī)護人員使用含促凝劑采血管抽取患者外周血10 ml，血液標本在1 h內于4 ℃條件下以12 000 g離心力離心15 min，收集上層血清進行CEA、CA199與CA125等腫瘤標志物的檢測。檢測儀器為全自動生化分析儀ADVIA 2400(德國西門子)。KPS評分由研究人員進行，參照標準如下[6]：⑴正常，無癥狀和體征，100分；⑵能進行正?；顒?，有輕微癥狀和體征，90分；⑶勉強可進行正?；顒?，有一些癥狀或體征，80分；⑷生活可自理，但不能維持正常生活工作，70分；⑸生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助，60分；⑹常需人照料，50分；⑺生活不能自理，需要特別照顧和幫助，40分；⑻生活嚴重不能自理，30分；⑼病重，需要住院和積極的支持治療，20分；⑽重危，臨近死亡，10分；⑾死亡，0分。

1.4 療效評估

治療前后行腹部CT檢查對兩組患者進行臨床療效評估，評估標準參照實體瘤療效評價標準[7]：①完全緩解(complete response，CR)：腫瘤完全消失且無新病灶出現，持續(xù)≥1個月；②部分緩解(partial response，PR)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小≥50%并持續(xù)≥1個月，且其他病變無進行性加重；③穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小<50%，或增大≤25%；④進展(progressive disease，PD)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大>25%。有效率(%)=(CR+PR)/總例數×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。治療期間由專業(yè)研究人員統(tǒng)計兩組患者的死亡率。治療期間死亡率=治療期間死亡人數/總例數×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 治療前兩組患者臨床基本資料及相關指標的比較

兩組患者的臨床基本資料及相關指標，見表1。治療前兩組患者在年齡、性別組成、BMI、吸煙史、飲酒史、血清CEA、CA199、CA125水平、KPS評分等方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 治療前兩組患者臨床基本資料及相關指標的比較

2.2 治療后兩組患者相關指標的比較

如表2所示，相比于對照組，治療后試驗組的血清CEA、CA199、CA125水平顯著降低、KPS評分明顯增高，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 治療后兩組患者相關指標的比較

2.3 兩組患者療效評價的比較

治療后試驗組CR 2例，PR 11例，SD 13例，PD 6例，其中1例在治療期間死亡；對照組CR 1例，PR 7例，SD 13例，PD 11例，無治療期間死亡者。相比于對照組，試驗組的治療有效率、疾病控制率明顯提高(P<0.05)，而治療期間死亡率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者療效評價的比較/%

2.4 貝伐珠單抗聯合HIPEC在不同病理類型胃癌中的療效比較

貝伐珠單抗聯合HIPEC在3種病理類型胃癌中的療效比較見表4。貝伐珠單抗聯合HIPEC對乳頭狀腺癌的療效最為顯著，其次為黏液腺癌(P<0.05)，在管狀腺癌中的療效與對照組無明顯差異(P>0.05)。

表4 貝伐珠單抗聯合腹腔熱灌注化療治療在不同病理類型晚期胃癌中的療效比較/%

3 討論

胃癌的早期篩查尚未在國內普及，導致相當一部分胃癌患者在就診時已處于晚期[8]。由于目前尚無有效的治療方法，晚期胃癌的五年生存率極低[9]。尋找新的治療切入點已成為當下的研究熱點。

由于HIPEC具有局部藥物濃度高、全身毒性低、可以促進化療藥物充分吸收、增加腫瘤細胞的通透性等優(yōu)點，在惡性腫瘤腹腔與腹膜轉移中的治療引起了學術界的重視，并得到了肯定的效果[10]。李艷軍等[11]對70例晚期胃癌腹腔積液隨機對照研究結果表明，采用HIPEC聯合卡培他濱化療治療晚期胃癌腹腔積液的療效確切，可顯著提高患者生存質量，并降低不良反應發(fā)生率。王興國等[12]對86例胃癌腹膜轉移患者的臨床資料進行回顧性分析發(fā)現，腫瘤細胞減滅術聯合HIPEC可顯著降低胃癌腹膜轉移患者的并發(fā)癥發(fā)生率，并提高患者的一年生存率。上述研究結果在國外研究中也被證實。例如，Shaib等[13]發(fā)現，腫瘤細胞減滅手術聯合HIPEC可顯著提高原發(fā)性闌尾粘液腺癌的生存率，改善患者生存質量。以上研究結果均表明，HIPEC是1種重要的輔助治療方式，具有重要的臨床推廣價值。近年來，關于HIPEC聯合單克隆抗體在腫瘤治療中的應用也取得了一定進展。張國政等[14]對102例中晚期胃癌患者的隨機對照研究發(fā)現，相比于單獨應用HIPEC，貝伐珠單抗聯合HIPEC方案可使患者血清CEA、CA199水平均較化療前顯著下降，提高化療療效，且不增加化療不良反應發(fā)生率。其機制可能與抑制了腫瘤細胞VEGF、肝細胞瘤衍生生長因子和巨噬細胞移動抑制因子的表達有關[7]。貝伐珠單抗在消化道惡性腫瘤的治療中應用廣泛，可與多種化療方案聯合應用提高療效[15]，而目前尚無關于貝伐珠單抗聯合HIPEC治療晚期胃癌腹腔轉移的相關報道。

本研究通過對64例晚期胃癌腹腔轉移患者的隨機對照研究發(fā)現，在全身化療的基礎上，給予貝伐珠單抗聯合HIPEC可明顯降低患者血清CEA、CA199、CA125等腫瘤標志物的水平，并顯著提高治療的有效率與疾病控制率，這些結果與前期研究相符，表明貝伐珠單抗聯合HIPEC對提高晚期胃癌患者的預后具有重要意義。此外，我們還發(fā)現貝伐珠單抗聯合HIPEC在乳頭狀腺癌中的療效最為顯著，其次為黏液腺癌，而對管狀腺癌的化療效果改善不明顯。但由于本次研究收集的病例數有限，該結論有待后續(xù)研究證實。

綜上所述，本研究發(fā)現了貝伐珠單抗聯合HIPEC對晚期胃癌并發(fā)腹腔轉移患者的治療價值，有望為晚期胃癌的治療提供新的途徑。